Bioaktive Peptide aus der Natur

Die Verwendung von Naturstoffen als Heil- und Arzneimittel ist so alt wie die Menschheit selbst. Vor allem durch die große Biodiversität von natürlich vorkommenden Stoffen, bilden sie auch heutzutage noch die Grundlage vieler Arzneistoffe der pharmazeutischen Industrie. Eine besondere Stoffklasse, nämlich bioaktive Peptide, sind in der Natur weit verbreitet. Peptidsammlungen (sog. -bibliotheken) aus Mikroorganismen, Pflanzen und Tieren, bilden einen einzigartigen Ausgangspunkt für die Suche nach neuen Zellrezeptor-Modulatoren, im Besonderen für G- Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs, vom engl. "G-protein coupled receptor"). GPCRs zählen zu den am meisten genutzten pharmakologischen Wirkstoffzielen (~30-50% aller zugelassenen Arzneimittel), obwohl nur ein Bruchteil aller Rezeptoren (nämlich 60) genutzt werden. Naturstoffbibliotheken, und im Besonderen natürlich vorkommende Peptide, wie z.B. Conotoxine aus Marinen Schnecken und zyklische Peptide aus Pflanzen, werden künftig eine große Rolle in der Erforschung neuer Rezeptor-Wirkstoffziele spielen. Die uterotonische Wirkung von und die Blockierung des Neurotensin-Signalweges durch Pflanzenzyklotide sind hier von besonderem Interesse, da diese als erstes Beispiel gelten, welche eine Wirkung an GPCRs aufweisen könnten. Die genaue Wirkungsweise der Peptide ist noch nicht bekannt, jedoch besitzen einige Zyklotide Struktur- und Sequenzähnlichkeiten mit dem menschlichen Oxytozin Peptidhormon, und eine Interaktion mit dem Oxytozin- Rezeptor als Ursache derer biologischen Aktivität liegt somit Nahe. Des Weiteren gibt die kürzliche Entdeckung und Charakterisierung von Conopressin-T (einem Peptid aus Marinen Conus-Schnecken) Anlass zu weiteren Studien, vor allem im Hinblick auf Struktur-Wirkungsbeziehung und der möglichen Optimierung von Liganden für die humanen Oxytozin- und Vasopressin Rezeptoren. Das geplante Projekt beinhaltet die (i.) Isolierung und Analyse von natürlich vorkommenden Peptiden, (ii.) die pharmakologische Charakterisierung von Pflanzenzyklotiden und modifizierte Peptide der Conopressine und (iii.) neue Erkenntnisse über die molekulare Wirkungsweise von Pflanzenpeptiden zu gewinnen. Das Ziel ist es neue Peptidwirkstoffe für Oxytozin- und Vasopressin-Rezeptoren zu identifizieren und zu analysieren. Falls dies gelingt, stehen diese Peptide für weitere Wirkstoffoptimierungen und detaillierte in vivo Studien zur Verfügung. Nichts desto trotz werden wir im geplanten Projekt eine schnelle und robuste GPCR Analyseplattform für die pharmakologische Charakterisierung von natürlich vorkommenden und synthetisierten Peptiden und Peptidanaloga entwickeln. Darüber hinaus wird das Projekt zu neuen Erkenntnissen in der Biodiversität und der biologischen Aktivität von Pflanzenzyklotiden führen, und mit Hilfe der geplanten Analysemethode aus Extrakten werden künftige Studien zur Verbreitung und zum Vorkommen von Zyklotiden und anderen Peptiden im Pflanzenreich ermöglicht.

Peptide sind aus Aminosäuren aufgebaute, körpereigene Substanzen, die im menschlichen Organismus spezifische Reaktionen auslösen können und eine Vielzahl von Körperfunktionen beeinflussen. Auch zyklische Pflanzenpeptide, sogenannte Cyclotide, haben eine Wirkung auf den menschlichen Organismus. Bisher war aber nicht klar, ob und an welchem Rezeptor diese Peptide wirken und wie ihr molekularer Signalweg aussieht. Nun wurde die molekulare Wirkung von Peptiden aus einer afrikanischen Heilpflanze erstmals entschlüsselt.Cyclotide wurden ursprünglich als Inhaltsstoffe pflanzlicher Heilmittel entdeckt, die in der traditionellen Medizin bei afrikanischen Völkern zur Geburtseinleitung und zur Vermeidung von Komplikationen danach eingesetzt werden. Die Pflanzen werden als Tee zubereitet, um bei oraler Anwendung den Geburtsvorgang zu erleichtern und zu beschleunigen. Bis heute war aber unklar, ob es für diese Peptide einen bestimmten Rezeptor gibt, um eine Gebärmutterkontraktion auszulösen. Wir haben jetzt ein Peptid gefunden, das nicht nur isolierte Uterusmuskelzellen kontrahieren kann, sondern auch an zwei Rezeptoren, dem Oxytocin- und Vasopressin-1a Rezeptor, bindet und deren Wirkung reguliert. Mittels modernster Analytikmethoden wurde nachgewiesen, dass die Pflanzenpeptide eine dem menschlichen Oxytocin ähnliche Struktur besitzen. Oxytocin ist als Glückshormon bekannt es hat nicht nur eine wichtige Bedeutung beim Geburtsprozess, sondern beeinflusst auch die Bindung zwischen Mutter und Kind, und ganz allgemein zwischenmenschliches Verhalten.Nachdem der Wirkmechanismus für dieses Peptid aus der Pflanze gezeigt werden konnte haben wir basierend auf dessen natürlichem Bauplan synthetische Liganden hergestellt, welche bessere pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Als Liganden bezeichnet man Stoffe, die an einen Rezeptor binden und eine Wirkung in der Zelle ausüben können. Wir wissen mittlerweile, dass diese zyklischen Peptide eine enorme Aminosäurevielfalt aufweisen, und weit verbreitet im Pflanzenreich vorkommen. Sie wurden mitunter in Veilchen-, Kürbis- und Nachtschattengewächsen, in Hülsenfrüchtlern und sogar in bestimmten Getreidesorten nachgewiesen. Basierend auf unseren Ergebnissen können wir nun Cyclotide aus vielen anderen Pflanzen isolieren und diese Peptid-Bibliothek auf verschiedenen Rezeptoren testen. Ziel ist es, mit den neuesten chemisch-biologischen Erkenntnissen Liganden für Peptid-Rezeptoren zu entwerfen und als Wirkstoff umzusetzen.