Gestörte GABAerge Hemmung beim neuropathischen Schmerz

Auf der Ebene des Rückenmarks wird die Weiterleitung von Schmerzinformation sehr wirksam durch Neurone gehemmt, die -Aminobuttersäure (GABA) als Neurotransmitter verwenden. Eine intakte Hemmung ist Voraussetzung für eine normale Schmerzempfindlichkeit. Störungen der GABAergen Hemmung gelten als wichtige Ursache für abnorme Schmerzen, wie z.B. den Berührungsschmerz (Allodynie) bei Neuropathien. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch noch weitgehend ungeklärt. Mit der Entwicklung transgener Mäuse, die das grün fluoreszierende Protein (EGFP) selektiv in GABAergen Neuronen exprimieren, ist es nun erstmals möglich, die Eigenschaften GABAerger Neurone eingehend zu bestimmen. In dem Projektvorhaben wollen wir untersuchen, wie es bei Neuropathien durch kontrollierte Konstriktion oder Teildurchtrennung des Nervus ischiadicus zu Störungen der GABAergen Hemmung im Rückenmark kommt. Die GABAerge Hemmung wird im Wesentlichen durch das Eingangs-Ausgangsverhalten der Neurone bestimmt. Wir wollen daher den synaptischen Eingang, die aktiven und passiven Membraneigenschaften und die Entladungsmuster GABAerger Neurone in neuropathischen Mäusen und in Kontrolltieren quantitativ bestimmen. Wir versprechen uns von dem Projektvorhaben neuartige Erkenntnisse über die Ursachen von neuropathischen Schmerzen und mögliche neue Ansatzpunkte für die Prävention und Therapie chronischer Schmerzen.

Akute Schmerzen erfüllen eine wichtige Warnfunktion. Normalerweise korreliert die Schmerzempfindung mit der Stärke eines Schmerzreizes. Eine adäquate Korrelation wird wesentlich durch eine intakte Balance zwischen hemmenden und erregenden Einflüssen auf das schmerzverarbeitende Nervensystem im Hinterhorn des Rückenmarks erreicht. Bei Patienten mit Nervenschmerzen (Neuropathie) korreliert die Schmerzempfindung dagegen häufig nicht mit der Stärke von Schmerzreizen. Dann können Schmerzempfindungen durch leichte Berührungen ausgelöst werden oder ohne jeden Reiz spontan auftreten. Es wird vermutet, dass eine gestörte Hemmung zu diesen für die betroffenen Patienten sehr belastenden Schmerzformen beiträgt. In dem FWF-Projekt haben wir daher die grundlegenden Funktionen der Hemmsysteme im Hinterhorn des Rückenmarks unter Kontrollbedingungen und bei Neuropathie quantitativ verglichen. Neuronale Funktionen werden durch drei Größen wesentlich bestimmt. I. Der erregende oder hemmende Zustrom. II. Die Erregbarkeit der Nervenzellen und III. Die Ausgangsfunktion der Nervenzelle. Wir konnten zeigen, dass bei Neuropathie der erregende Zustrom zu hemmenden Nervenzellen im Hinterhorn vermindert ist. Das führt dazu, dass die hemmenden Zellen weniger aktiv und daher weniger wirksam sind. Interessanterweise war dagegen die Erregbarkeit der hemmenden Nervenzellen im Hinterhorn bei Neuropathie unverändert. Die Befunde erlauben den Schluss, dass ein verminderter erregender Zustrom bei unveränderter Erregbarkeit in eine verminderte Hemmung mündet. Eine reduzierte Hemmung kann wie wir und andere in früheren Arbeiten zeigen konnten zu spontanen Entladungen im schmerzverarbeitenden System des Rückenmarks führen. Ferner kann eine unzureichende Hemmung die getrennte Verarbeitung von Berührungsreizen und von Schmerzreizen im Rückenmark aufheben und so zu einer Ursache von Berührungsschmerz werden. Die Wirkung hemmender Nervenzellen wird auch durch die Übertragungsstärke an den hemmenden Kontaktstellen (Synapsen) mit anderen Nervenzellen bestimmt. Wir konnten nun erstmals zeigen, dass die Übertragungsstärke an hemmenden Kontaktstellen im Hinterhorn keine konstante Größe ist, sondern anhaltend verändert werden kann. Starke Schmerzreize führten zu einer lang anhaltenden Zunahme der Übertragungsstärke (synaptische Langzeitpotenzierung) an hemmenden Kontaktstellen. Dies stellt vermutlich einen neuartigen Mechanismus dar, um die kritische Balance zwischen Erregung und Hemmung aufrechtzuerhalten. Ob dieser Mechanismus bei Neuropathie ebenfalls gestört ist sollen unsere zukünftige Arbeiten zeigen.