Haem-Oxygenase Regulation durch oxidierte Phospholipide

Biologisch aktive oxidierte Phospholipide entstehen bei entzündlichen Prozessen, in atherogenen Lipoproteinen, in atherosklerotischen Läsionen, und in Membranvesikeln aus aktivierten Zellen und spielen eine wichtige Rolle in chronisch entzündlichen Prozessen. Lipidoxidationsprodukte stimulieren Endothelzellen spezifisch Monozyten zu binden, ein wesentlicher Prozess in chronischer Entzündung. Andere Inflammationsmediatoren wie Tumornekrosefaktor, TNF, Lipopolysaccharid, LPS oder Interleukin 1, IL-1, hingegen aktivieren sowohl Monozyten-, als auch Neutrophiladhäsion, typisch für akute Entzündung. Darüberhinaus aktivieren oxidierte Phospholipide in Endothelzellen die Expression von Entzündungsgenen wie Gewebsfaktor (TF) oder diverse Chemokine (MCP-1, IL-8), aber auch die Expression von protektiven Enzymen wie Haem-Oxygenase. Es wurde gezeigt dass die Aktivierung von Haem-Oxygenase die Interaktion von Leukozyten mit dem Endothel beeinflußt und eine wesentliche protektive Rolle in der Gefäßwand spielt. Diese einzigartige Aktivierung von Endothelzellen durch oxidierte Phospholipide soll im Detail untersucht werden, im Besonderen der Einfluß auf Genexpression und Zelladhäsion. Obwohl gezeigt wurde dass Haem-Oxygenase ein protektives, antiinflammatorisches Enzym in der Gefäßwand ist, das noch dazu während der Entstehung der atherosklerotischen Läsion hochreguliert wird, ist über die Mechanismen seiner Regulation wenig bekannt. Das Wissen über Regulationsmechanismen der Haem-Oxygenase durch oxidierte Phospholipide ist von fundamentaler Bedeutung für das Verständnis für chronische Entzündungsprozesse, wie z.B. Atherosklerose. Es ist geplant die Signaltransduktionswege sowie Mechanismen der Transkription die zur Expression der Haem-Oxygenase durch oxidierte Phospholipide führen, zu untersuchen. Die Identifizierung von Signalwegen, Transkriptionsfaktoren sowie Promoterelementen wird eventuell zur Entdeckung von neuen pharmakologischen "Targets" zur Behandlung von chronisch entzündlichen Krankeiten führen.

Biologisch aktive oxidierte Phospholipide entstehen bei entzündlichen Prozessen, so wie etwa in der Atherosklerose und spielen eine wichtige Rolle in chronischer Entzündung. Lipidoxidationsprodukte stimulieren Endothelzellen spezifisch Monozyten zu binden, ein wesentlicher Prozess in chronischer Entzündung. Darüberhinaus aktivieren oxidierte Phospholipide in Endothelzellen die Expression von Entzündungsgenen wie Gewebsfaktor (TF) oder diverse Chemokine (MCP-1, IL-8), aber auch die Expression von protektiven Enzymen wie Haem-Oxygenase. Es wurde gezeigt dass die Aktivierung von HaemOxygenase die Interaktion von Leukozyten mit dem Endothel beeinflußt und eine wesentliche protektive Rolle in der Gefäßwand spielt. Obwohl gezeigt wurde dass HaemOxygenase ein protektives, antiinflammatorisches Enzym in der Gefäßwand ist, das noch dazu während der Entstehung der atherosklerotischen Läsion hochreguliert wird, ist über die Mechanismen seiner Regulation wenig bekannt. Unsere Untersuchung von Signaltransduktionswegen sowie Mechanismen der Transkription die zur Expression der Haem-Oxygenase fuehren, ergab, dass oxidierte Phospholipide ueber einen bisher fuer die Haem- Oxygenaseregulation unbekannten Mechanismus dieses protective Gen induzieren. Die Analyse des Promoters ergab, dass nukleaere Rezeptoren, die durch Medikamente die in der Diabetes und Lipidstoffwechselerkrankung eingesetzt werden, induziert werden, und dadurch einen zusaetzlichen protektiven Effekt erzielen. Diese Ergebnisse sollten eventuell zur Entdeckung von neuen pharmakologischen "Targets" zur Behandlung von chronisch entzündlichen Krankeiten führen.