Kombinatorische Strategien f. Chirale Aminosäure-Receptoren

Forschungsprojekt P 14179Kombinatorische Strategien für Chirale Aminosäure-ReceptorenWolfgang LINDNER08.05.2000 Molekulare Systeme mit enantioselektiven Bindungseigenschaften (chirale Selektoren, SO) sind von großer Bedeutung für die analytische und preparative Enantiomerentrennung von biorelevanten chiralen Verbindungen (Arzneistoffe, Agrochemikalien, Aromastoffe etc.). Innovative Applikationen, wie die Entwicklung von ökonomischen, industriell interessanten Enantiomerentrennverfahren, diagnostischen Assays, analytischen Sensorsen und chiralen Katalysatorsystemen, erfordern target-spezifische SOs mit hohen, quasi "rezeptor- ähnlichen" Enantioselektivitäten (a >20). Design, Synthese, Evaluierung und vor allem Optimierung dieser target- spezifischen SOs mit herkömmlichen "seriellen", päparativen und analytischen Methoden sind mit großern Zeit- und Arbeitsaufwand verbunden. Der Einsatz von Parallelstrategien zur Synthese und Evaluierung könnte einen signifikanten Fortschritt hinsichtlich Selektivität, Effizienz und Produktivität in der Entwicklung von target- spezifischen SOs bedeuten. Im Zuge des Projektes soll durch Einsatz von kombinatorischen Strategien, basierend auf Cinchona Alkaloiden, target-spezifische SOs fdr a -, b -Aminosäuren und deren N-Acyl und N-Carbamoyl Derivate entwickelt und optimiert werden. In der ersten Phase ("lead generation") werden durch (semi)automatisierte Parallelsynthese mit speziell entwickelten harzgebundenen Chinchonan-Bausteinen umfangreiche SO-Bibliotheken (Arrays) aufgebaut. Die Generierung definierter molekularer Diversität wird hierbei durch sequenzielle Funktionalisierung der -O6/O9- Diversifizierungszentren des Cinchona-Bausteins gewährleistet. Zur strukturellen Modifikation der harzgebundenen Cinchonan-Einheit finden Reagenzien Verwendung, die die modulare Einführung von synergistischen nicht - kovalenten Wechselwirkungszentren ermöglichen. Die so erhaltenen SOs Bibliotheken werden anschließend mittels chromatographischer, IR- spektroskopischer, massenspektrometrischer Methoden charakterisiert und, falls erforderlich, vor dem Evaluierungsschritt chromatographisch gereinigt. Zeitgleich mit dem Aufbau der ersten Generation von SO Bibliotheken werden target - spezifische Screening- Methoden für letztere entwickelt und optimiert. Diese Verfahren beruhen auf kapillarelektrophoretischen und chromatographischen Prinzipien und Flüssig-Fest Extraktionen. Diese Strategien sollten die Evaluierung der enantioselektiven Wechselwirkung der Targetmoleküle sowohl mit der gelösten als auch der harzgebunden Version der SOs erlauben. In der zweiten Phase ("lead optimization") werden die durch das Screening-Verfahren identifizierten SO-Leitstrukturen durch strukturelles "Fine-Tuning" weiter optimiert. Dieser Prozeß involviert den Aufbau von kleinen, an den Leitstrukturen orientierten, SO Bibliotheken mit reduzierter molekularer Diversität, gefolgt von weiteren target-spezifischen Evaluierungszyklen. Zur urnfassenden Evaluierung der optimierten SOs werden anschliel3end konventionelle Synthesekonzepte für diese Verbindungen entwickelt. Die Anwendungsbreite der optimierten SOs wird durch ein ausgedehntes Screening-Programm mit umfangreichen Sätzen von Analyten mittels kapillarelektrophoretischen und chromatographischen Methoden evaluiert. Für SO/Target-Kombinationen mit hervorragendem enantioselektivem Verhalten werden die zugrundeliegenden molekularen Erkennungsmechanismen in Lösung mit modernen zweidimensionalen kernresonanzspektroskopischen Methoden untersucht. Diese Studien sollen Informationen über Komplexstoichiometrie, Assoziationskonstanten, bevorzugte Konformationen von SO/Target, Komplexgeometrie und die den Komplex stabilisierten nicht kovalenten Wechselwirkungen liefern. Zur Bestätigung bzw. Komplementierung dieser Daten werden Röntgenkristallstruktur Analysen von SO/Target-Komplexen durchgeführt.