Strategie zur Bekämpfung der Therapie-Resistenz bei MHM

Hirnmetastasen entstehen aus Tumorzellen, die zu einem bestimmten Zeitpunkt über die Blutbahn in das Gehirn eindringen. Im Gegensatz zu den primären Hirntumoren, die sich von den Zellen des Gehirns ableiten, haben Hirnmetastasen daher ihren Ursprung außerhalb des Gehirns. In das Gehirn eingedrungene Melanomzellen (schwarzer Hautkrebs) können über Jahre hinweg unbemerkt und in einem ruhenden Zustand überdauern. Bei 40-60% der Melanom-Patient*innen entwickeln sich aus diesen ruhenden Mikrometastasen symptomatische und lebensbedrohliche Tumore. Trotz initial gutem Ansprechen auf die zurzeit verfügbaren Erstlinien-Therapeutika wie die gezielte Blockierung (BRAF-Inhibitoren, BRAFi) der durch Mutationen verursachten Überaktivierung der BRAF-kinase, stellen Hirnmetastasen weiterhin eine große Herausforderung dar. Primärtumore und Hirnmetastasen repräsentieren keine einheitlichen Gewebe, sondern sind sehr heterogen und umfassen eine Vielzahl verschiedener Tumorzelltypen, die sich individuell weiterentwickeln können und unterschiedlich auf die therapeutischen Maßnahmen ansprechen. Therapeutische Maßnahmen können diese Entwicklung beeinflussen und die Bildung resistenter Tumorzellen treiben. Im Rahmen des STAR-MBM (Strategy to Target Acquired Resistance in Melanoma Brain Metastases) Projektes werden wir die räumliche Heterogenität der Hirnmetastasen von Melanom-Patient*innen entschlüsseln. Außerdem werden wir untersuchen, wie das räumliche Zusammenspiel von Tumorzellen mit den Zellen der Umgebung, z. B. Astrozyten und Makrophagen zu einer Aktivierung des MET- Rezeptors in den Therapie (BRAFi)-resistenten Tumoren führt. Der MET Rezeptor ist ein Molekül das das Wachstum und die Ausbreitung (Infiltration) der Tumorzellen steuert und daher ein vielversprechendes, therapeutisches Target darstellt. Durch eine Exom-Sequenzierung von therapeutisch naiven bzw. ansprechenden und resistenten Hirnmetastasen werden wir erstmalig Mutationen identifizieren können, die potentiell mit der Therapie-Resistenz assoziiert sind. Anhand von Zellkultur-Modellen und präklinischen Hirntumor-Modellen werden wir im Weiteren therapeutisch-relevante Inhibitoren des MET-Rezeptors (METi) in Synergie mit BRAFi testen. Die integrierte Analyse der Daten wird detailliertere Einblicke in die räumlichen Landschaften von Therapie-resistenten Hirnmetastasen erlauben und wird die Entwicklung eines in-silico Modells der räumlichen Therapie-Resistenz zur Identifizierung potentieller Biomarker ermöglichen. Unsere vielversprechende Studie wird erstmalig die Möglichkeiten der räumlichen Transkriptom-AnalysezurAufklärungvonResistenz-Mechanismen bei Hirnmetastasen des Melanoms nutzen. Des Weiteren wird unser Projekt die Effektivität und Sicherheit von METi als potentielle Zweitlinien-Therapie für Patient*innen mit erworbener Resistenz gegenüber BRAFi ermitteln und somit einen wichtigen Beitrag zur Verbesserung der Therapie-Optionen für Melanom-Patient*innen mit Hirnmetastasen leisten.