Therapie erworbener Resistenz unter KRAS G12C Inhibition

KRAS ist eines der am häufigsten mutierte Gene bei menschlichen Krebserkrankungen und betrifft etwa 20 % aller PatientInnen mit Krebserkrankungen. KRAS-Mutationen werden am häufigsten bei Krebserkrankungen der Bauchspeicheldrüse, des Dickdarms und der Lunge beobachtet, die zusammen für mehr als ein Drittel aller krebsbedingten Todesfälle in der westlichen Welt verantwortlich sind. Nach jahrzehntelangen, frustranen Bemühungen, KRAS- Mutationen direkt mit Medikamenten zu bekämpfen, haben ein tieferes Verständnis molekularerKrebsbiologie,sowie signifikanteFortschritteim Bereichder Arzneimittelentwicklung vor kurzem zur bahnbrechenden Entwicklung sogenannter KRAS- G12C-Inhibitoren geführt. Diese Medikamente richten sich speziell gegen eine Mutation im KRAS-Gen, die bei etwa 3 % aller KrebspatientInnen auftritt. KRAS-G12C-Inhibitoren werden bereits klinisch eingesetzt und haben gezeigt, dass sie das Tumorwachstum aufhalten können und die Überlebenszeit von PatientInnen verlängern. Der klinische Nutzen dieser Medikamente ist jedoch oft nur vorübergehend, da die Tumoren früher oder später Resistenzen gegen diese Medikamente entwickeln. Dies unterstreicht die dringende Notwendigkeit, diese Resistenzmechanismen besser zu verstehen und Strategien zu finden, um diese zu umgehen. Unser Forschungsprojekt widmet sich dieser Herausforderung mit dem Ziel mögliche Behandlungsstrategien zur Überwindung von Resistenzmechanismen gegen KRAS-G12C-Inhibitoren zu erforschen. Wir werden uns insbesondere darauf fokussieren, zu eruieren wie neue entstandene molekulare Veränderungen in Tumoren, die während der Behandlung auftreten, die Wirksamkeit dieser Medikamente einschränken. Um dies zu erreichen, werden wir Blutproben von PatientInnen analysieren, die zunächst auf KRAS- G12C-Inhibitoren angesprochen haben, bei denen die Krankheit jedoch zu einem späteren Zeitpunkt fortschritt. Auf diese Weise können wir die Häufigkeit und Vielfalt neu erworbener genomischer Veränderungen evaluieren, die mögliche Resistenzmechanismen darstellen. In weiterer Folge werden wir Labormodelle von Krebszelllinien und Mausmodelle entwickeln, die so konstruiert sind, dass sie die genetischen Profile von PatientInnen imitieren, bei denen es zu Resistenzentwicklung gegenüber KRAS-G12C-Inhibitoren gekommen ist. Mit Hilfe dieser Modelle wollen wir unser Verständnis verschiedener Resistenzmechanismen vertiefen und potenzielle Angriffspunkte identifizieren, die mit neuen medikamentösen Behandlungen angegangen werden könnten. Diese Informationen werden wir nutzen, um potenzielle Behandlungsstrategien zu entwickeln, die auf die Bekämpfung dieser Resistenzmechanismen abzielen. Um dies zu erreichen, werden wir unsere resistenten Krebszellmodelle sowohl einer Reihe neuartiger KRAS-Inhibitoren aussetzen als auch diverse Medikamentenkombinationen verschiedener Medikamentenklassen evaluieren. Mit diesem Ansatz können wir untersuchen, ob die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen die Resistenzentwicklung verhindern kann. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, Erkenntnisse zu generieren, die die klinische Entwicklung neuer und effektiverer Behandlungsansätze für PatientInnen mit KRAS G12C, aber auch anderen RAS-Mutationen vorantreiben und damit zu einer besseren Versorgung der circa 3 Millionen PatientInnen mit RAS-mutierten Krebserkrankungen weltweit beizutragen.

KRAS ist eines der am häufigsten veränderten Gene bei Krebserkrankungen und betrifft etwa 20 % aller Krebspatient:innen. Besonders häufig finden sich diese Mutationen bei Tumoren der Bauchspeicheldrüse, des Dickdarms und der Lunge, die zusammen mehr als ein Drittel der krebsbedingten Todesfälle in der westlichen Welt verursachen. Dank der Entwicklung von mutationsspezifischen KRAS G12C Inhibitoren ist es erstmals möglich, gezielte Behandlungen für diese Tumoren anzubieten. Doch trotz anfänglicher Erfolge zeigt sich bei den meisten Patient:innen nach wenigen Monaten eine Resistenz gegenüber der Therapie. Unser Ziel war es, die genetischen Mechanismen besser zu verstehen, durch die Tumorzellen den Medikamenten entkommen. In einer umfassenden Analyse von Blutproben von Patient:innen, die mit KRAS G12C Inhibitoren behandelt wurden, konnten wir feststellen, dass 46 % der Patient:innen im Verlauf der Behandlung neue genetische Veränderungen entwickelten, die für den Wirkverlust verantwortlich sind. Durch Laborversuche mit Krebszellmodellen konnten wir zeigen, dass neuartige KRAS-Inhibitoren, die derzeit in klinischen Studien erprobt werden, in der Lage sind, diese Resistenzmechanismen zu überwinden. Unsere Forschung liefert damit wichtige Erkenntnisse für die Entwicklung effizienter Behandlungsstrategien für KRAS mutierte Krebserkrankungen mit dem Potenzial, schätzungsweise 3 Millionen Patient:innen weltweit zu helfen, die an RAS-mutierten Krebserkrankungen leiden.