Die regulatorische Maschinerie der Tubulin Detyrosinierung

Nicht nur unser Körper hat ein Skelett. Auch jede unserer Körperzellen besitzt ein Skelett, das sogenannte Zytoskelett. Dieses zelluläre Skelett besteht unter anderem aus langen fadenförmigen Strukturen namens Mikrotubuli. Im Gegensatz zu unserem Knochenskelett ist das Zellskelett allerdings äußerst flexible und dynamisch. Es passt sich stetig den Bedürfnissen der Zelle an indem es Mikrotubuli wachsen oder schrumpfen lässt oder sie komplett neu anordnet. Diese Anpassungsfähigkeit erlaubt den Mikrotubuli an vielen unterschiedlichen zellulären Prozessen teilzunehmen. Mikrotubuli spielen eine unverzichtbare Rolle in der korrekten Aufteilung des genetischen Erbgutes (der Chromosomen) während der Zellteilung, geben der Zelle die richtige mechanische Steifheit und dienen als Transportschienen innerhalb der Zelle. Zusätzlich zu diesen universellen Prozessen in allen Körperzellen erfüllen Mikrotubuli noch weitere spezialisierte Aufgaben in bestimmten Zelltypen. Zum Beispiel verwenden Nervenzellen Mikrotubuli um die Enden ihrer Nervenfortsätze (Axone) über weite Distanzen zu versorgen, Mikrotubuli tragen zum Kontrahieren der Herzmuskelzellen bei und sind unerlässlich für die Fortbewegung von Zellen wie etwa Spermien. Wie kann nun eine so einfache Zellstruktur wie Mikrotubuli an so vielen durchaus sehr unterschiedlichen Prozessen teilnehmen? Wie weiß das Zytoskelett wann es welche Funktion ausführen soll? Um Mikrotubuli anzuleiten werden diese mit Markierungen versehen. Eine solche Markierung ist die Detyrosinierung, deren Name daher stammt dass die letzte Aminosäure (ein Tyrosin) des Mikrotubule-Baustein alpha-Tubulin entfernt wird. Detyrosinierte (Tyrosin-lose) Mikrotubuli sind damit markiert und interagieren nun nur mit bestimmten Proteinen. Diese tyrosin-gesteuerte Proteininteraktion führt zu einer gezielten Funktion. Es wurde gezeigt, dass Defekte in der Detyrosinierung zu neurologischen Erkrankunge n und Herzversagen beitragen. Während meines post-doktoralen Aufenthalt am Netherlands Cancer Institut (NKI) habe ich ein bisher unbekanntes Enzym identifiziert, welches Mikrotubuli detyrosiniert. Durch diese Entdeckung ist es mir nun möglich die Regulierung der Detyrosinierung zu erforschen. Dazu verwende ich sogenannte genetische haploide Screens eine Technik bei der in einem einzigen Experiment die Auswirkung aller Gene im menschlichen Erbgut auf die Detyrosinierung getestet werden kann. Letztendlich hoffe ich mit meiner Forschung zu verstehen wann und wie das Mikrotubuli-basierte Zellskelett detyrosiniert wird und wie Defekte dieser regulatorischen Maschinerie zu Krankheiten beitragen.

Nicht nur unser Körper hat ein Skelett. Auch jede unserer Körperzellen besitzt ein Skelett, das sogenannte Zytoskelett. Dieses zelluläre Skelett besteht unter anderem aus langen fadenförmigen Strukturen namens Mikrotubuli. Im Gegensatz zu unserem Knochenskelett ist das Zellskelett allerdings äußerst flexible und dynamisch. Es passt sich stetig den Bedürfnissen der Zelle an indem es Mikrotubuli wachsen oder schrumpfen lässt oder sie komplett neu anordnet. Diese Anpassungsfähigkeit erlaubt den Mikrotubuli an vielen unterschiedlichen zellulären Prozessen teilzunehmen. Mikrotubuli spielen eine unverzichtbare Rolle in der korrekten Aufteilung des genetischen Erbgutes (der Chromosomen) während der Zellteilung, geben der Zelle die richtige mechanische Steifheit und dienen als Transportschienen innerhalb der Zelle. Zusätzlich zu diesen universellen Prozessen in allen Körperzellen erfüllen Mikrotubuli noch weitere spezialisierte Aufgaben in bestimmten Zelltypen. Zum Beispiel verwenden Nervenzellen Mikrotubuli um die Enden ihrer Nervenfortsätze (Axone) über weite Distanzen zu versorgen, Mikrotubuli tragen zum Kontrahieren der Herzmuskelzellen bei und sind unerlässlich für die Fortbewegung von Zellen wie etwa Spermien. Wie kann nun eine so einfache Zellstruktur wie Mikrotubuli an so vielen durchaus sehr unterschiedlichen Prozessen teilnehmen? Wie weiß das Zytoskelett wann es welche Funktion ausführen soll? Um Mikrotubuli anzuleiten werden diese mit "Markierungen" versehen. Eine solche Markierung ist die Detyrosinierung, deren Name daher stammt dass die letzte Aminosäure (ein Tyrosin) des Mikrotubule-Baustein alpha-Tubulin entfernt wird. Detyrosinierte (Tyrosin-lose) Mikrotubuli sind damit markiert und interagieren nun nur mit bestimmten Proteinen. Diese Tyrosin-gesteuerte Proteininteraktion führt zu einer gezielten Funktion. Es wurde gezeigt, dass Defekte in der Detyrosinierung zu neurologischen Erkrankungen und Herzversagen beitragen. Weiters wurde eine abnormal erhöhte Detyrosinierung in Krebszellen und Zellen, welche mit einem Chemotherapeutikum Paclitaxel behandelt wurden, beschrieben. Während meines post-doktoralen Aufenthalt am Netherlands Cancer Institut (NKI) habe ich ein bisher unbekanntes Enzym (MATCAP) identifiziert, welches Mikrotubuli detyrosiniert. Ich konnte durch die Anwendung diverser molekularbiologischer Methoden aufklären wie MATCAP das Tyrosin von alpha-Tubulin findet, bindet und schließlich schneidet und dass in Mäusen MATCAP essentiell für eine normale Gehirnentwicklung ist. Durch diese Entdeckungen war es mir nun möglich die Regulierung der Detyrosinierung weiter zu erforschen. Dazu verwendete ich sogenannte genetische haploide Screens - eine Technik bei der in einem einzigen Experiment die Auswirkung aller Gene im menschlichen Erbgut auf die Detyrosinierung getestet werden kann. Dieser Ansatz erlaubte es mir mehrere Proteine zu entdecken, die die Aktivität von MATCAP und/oder anderen Tyrosine-schneidenden Enzymen regulieren. Mit der Entdeckung von MATCAP und seinen Regulatoren ist nun der Grundstein gelegt um zu verstehen wann und wie das Mikrotubuli-basierte Zellskelett detyrosiniert wird und wie Defekte dieser Markierung zu Krankheiten beitragen.