Die funktionelle Rolle von HDL in der Tumormikroumgebung

Trotz großen wissenschaftlichen und medizinischen Fortschritten stellen Krebs- und Tumorerkrankungen noch immer eine der häufigsten Todesursachen der gesamten Weltbevölkerung dar. Um grundlegende Mechanismen der Tumorbiologie besser zu verstehen, wurde der Tumormikroumgebung, ein sich aus vielen verschiedenartigen Zellen zusammensetzendes, hochkomplexes Gewebe, große wissenschaftliche Aufmerksamkeit gewidmet. Um den wachsenden Tumor mit Blutgefäßen zu versorgen, sekretieren Krebszellen proangiogene Faktoren wie VEGF, PDGF und FGF, die Tumor-assoziierte Endothelzellen aktivieren und sie zur Bildung von neuen Blutgefäßen stimulieren. Um gezielte Therapieansätze zu entwickeln, wurde die Inhibierung der Angiogenese in den zentralen Mittelpunkt der Krebsforschung gestellt. Jedoch konnten im Gegensatz zu erfolgreichen Ergebnissen in vorklinischen Forschungsarbeiten Angiogenese-inhibierende Medikamente wie VEGF oder VEGFR Inihbitoren in Patientenstudien die großen Erwartungen nicht erfüllen. Deshalb ist es in Zukunft von enormer Bedeutung, die interzelluläre Kommunikation innerhalb der Tumormikroumgebung weiter zu erforschen, um neue Therapieansätze in Kombination mit bereits entwickelten Medikationen zu etablieren. High-density Lipoproteine (HDL) sind multifunktionale Protein-Lipidkomplexe, deren zentrale Rolle darin besteht, Cholesterin aus der Körperperipherie zur Leber zu transportieren. Außerdem besitzen HDLs anti- atherogene und kardioprotektive Eigenschaften, die in der Artherioskleroseforschung sehr gut beschrieben und weitgehend anerkannt sind. Jüngste Studien haben eine funktionale Rolle von HDL während der Entstehung von Krebserkrankungen beschrieben. Interessanterweise wurden jedoch pro- und anti-tumorigene Eigenschaften der HDL gefunden. Ein Grund dafür könnte die Heterogenität der HDL Partikel sein, jedoch auch die Art und Weise, wie Krebserkrankungen und die dabei einhergehenden globalen metabolischen Veränderungen die HDL Komposition beeinflussen. Dieses Forschungsprojekt zielt darauf ab, die molekulare Wechselwirkung von HDL mit Krebs- und Endothelzellen der Tumormikroumgebung zu erforschen. Dazu werden wir versuchen, krebszell-spezifische Proteine zu identifizieren, die mit HDL interagieren, um so die Eigenschaften der Krebszellen zu verändern. Um dies zu bewerkstelligen, werden wir Brust-, Pankreas- und Colonkarzinomzellen verwenden, um deren molekulare Signatur im Bezug auf HDL bindende Proteine zu erforschen. Weiters möchten wir HDL aus tumortragenden MäusenundKrebspatientenisolieren, um diese auf ihre Protein- und Lipidzusammensetzung und auf ihre Wirkung auf Krebs- und Endothelzellen zu untersuchen. Gibt es Unterschiede in der Funktionalität zwischen HDL aus gesunden gegenüber tumortragenden Individuen? Darüberhinaus möchten wir untersuchen, ob Krebszellen die Eigenschaft besitzen, endogene, HDL-ähnliche Partikel zu synthetisieren, um mit den assoziierten Endothelzellen in der Tumormikroumgebung zu interagieren. Weiters werden wir Veränderungen des Tumorwachstum und der Tumoraggressivität mittels peritumoralen Injektionen von HDL aus gesunden und tumortragenden Mäusen analysieren. Schließlich möchten wir die Tumorentwicklung in Mäusen studieren, denen das HDL-assoziierte Protein ApoA-I fehlt. Diese Mäuse weisen große Veränderungen des Plasma-HDL Spiegels und der biochemische Zusammensetzung von HDL auf. HDL Partikel dieser ApoA-I defizienten Mäuse werden wir auf pro- und anti-tumorigene Eigenschaften untersuchen. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen letztendlich zur Entwicklung von effektiven und zielgerichteten Therapieansätzen im Kampf gegen Krebs beitragen.

Übergewicht, Fettleibigkeit und das assoziierte metabolische Syndrom erreichten in den letzten Jahrzenten weltweit pandemische Ausmaße und werden auch in Zukunft zu den größten Herausforderungen unseres Gesundheitssystems zählen. Darüber hinaus konnten klinische Studien einen direkten Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und Krebserkrankungen (Dickdarm, Ovar, Brust, Pankreas) feststellen. Reduzierte Blutplasmaspiegel des high-density Lipoproteins (HDL), auch als das gute Cholesterin bekannt, wurden als ein potenzieller, klinisch relevanter Faktor identifiziert, der die Krebsentstehung in adipösen Patienten fördert. Die Zielsetzung dieses Forschungsprojektes war die Aufklärung der zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen einer möglichen tumorhemmenden Wirkung des HDL. In Experimenten mit Maus Pankreas Tumormodellen zeigte sich eine anti-tumorigene Aktivität von HDL, die teilweise durch die Partikelzusammensetzung der Lipoproteine kontrolliert wurde. HDL reduzierte die Wachstumsgeschwindigkeit der Tumore in Mäusen und hemmte auch die Zellteilung von Pankreaskarzinom Zellen in Zellkultur Versuchen. Dieser Effekt war nicht auf eine verminderte Blutgefäßzufuhr des Tumors oder eine reduzierte Infiltration von tumorpromovierenden Immunzellpopulationen zurückzuführen. Vielmehr interagiert HDL direkt mit Tumorzellen über die Bindung an ein HDL Rezeptorprotein, das beim HDL-vermittelten Cholesterinaustausch an der Zellmembran eine wichtige Rolle spielt. Diese Wechselwirkung konnte als potentieller wachstumshemmender Mechanismus identifiziert werden. Diese Ergebnisse haben sowohl wissenschaftliche als auch sozioökonomische Bedeutung. Aufgrund der Cholesterin-senkenden Eigenschaften von HDL wurde es lange Zeit als eine wichtige therapeutische Zielstruktur gehandelt um Artheriosklerose (Gefäßverkalkung) zu bekämpfen. Einige Medikamente zur Erhöhung des HDL Spiegels wurden entwickelt und auch in klinischen Studien getestet, jedoch blieben die hohen Erwartungen unerfüllt. Die anti- tumorigenen Eigenschaften von HDL könnten nun den Einsatzbereich dieser Medikamente in die Krebsforschung verlagern. Dazu sind jedoch noch weitere, detaillierte (prä)klinische Studien notwendig. Schließlich korreliert die HDL Konzentration im Blut mit metabolischer Fitness und einer ausgewogenen Ernährung. Dadurch wird es in Zukunft noch wichtiger sein, Bewusstsein für einen gesunden Lebenswandel in der Bevölkerung zu schaffen, um somit gegen Krebserkrankungen vorbeugen zu können. Aufgrund der momentan vorherrschenden schlechten Ernährungsgewohnheiten und stetig steigenden Fallzahlen an fettleibigen Patienten muss dieser Bewusstseinsbildung hoher sozioökonomischer Stellenwert beigemessen werden.