mTOR Regulation durch REDD1 bei der Ovarialkarzinogenese

Die Aktivierung des AKT Onkogens ist ein wichtiger Schritt in der Pathogenese vieler menschlicher Krebserkrankungen, einschließlich des Ovarialkarzinoms. Die Checkpoint- Kinase mTOR (mammalian target of rapamycin) gehört zu den wichtigsten Effektoren des AKT Signaltransduktionsweges. Die Negativregulation der mTOR Aktivität durch AKT erfordert einen Proteinkomplex aus den Genprodukten der tuberösen Sklerose Gene TSC1 (Hamartin) und TSC2 (Tuberin). Ein vor kurzem entdecktes Protein, REDD1, ist an der Steuerung der mTOR Aktivität durch den TSC1/2 Komplex essentiell beteiligt. Es wurde gezeigt, dass REDD1 mTOR in Folge von Hypoxie und zellulärem Stress reguliert, obwohl der genaue Mechanismus dieser Wechselwirkung bis heute unbekannt bleibt. REDD1 kodiert ein 232 Aminosäuren langes, zytosolisches Protein ohne erkennbare funktionelle Domänen, doch seine durch mTOR vermittelte physiologische Funktion bei Zellwachstum (Zellgröße) wurde bereits sowohl in Drosophila als auch in Zellkultur nachgewiesen. REDD1 Verlust in Drosophila bewirkt eine dramatische Zunahme der Zellgröße nach AKT Aktivierung. Diese Beobachtung legt den Verdacht nahe, dass die gemeinsame AKT und REDD1 Dysregulation eine verstärkte mTOR Aktivität bewirkt und dadurch Tumorentstehung fördert. Es wird beim geplanten Projekt ein vor kurzem etabliertes Mausmodel des serösen Ovarialkarzinoms, welches auf dem retroviralen TVA-RCAS System basiert, verwendet. Dieses Model ist hervorragend dazu geeignet, die Wechselwirkungen zwischen verschiedenen genetischen Ereignissen, wie z.B. den Beitrag der REDD1 vermittelten mTOR Regulation an der Entstehung des Ovarialkarzinoms, zu beobachten. Die Zellen mit verschiedenen Kombinationen der ursächlichen genetischen Veränderungen (REDD1, AKT, c-Myc und p53) werden hinsichtlich Proliferation, Tumorigenese, Angiogenese und Rapamycin-Sensitivität sowohl in vivo als auch in vitro untersucht. Es ist anzunehmen, dass der Verlust von REDD1 und die AKT Aktivierung bei der Tumorigenese agonistisch wirken werden. Ebenfalls wahrscheinlich ist die phänotypische Auswirkung des REDD1 Verlustes auf Tumore mit c- Myc und AKT Koexpression, vor allem im Hinblick auf Angiogenese und Rapamycin- Sensitivität. Diese Studie wird die Rolle von REDD1 und dessen Wechselwirkungen mit anderen genetischen Veränderungen in der Pathogenese des Ovarialkarzinoms definieren. Das Ergebnis dieser Untersuchungen wird richtungweisend für die zukünftigen Bestrebungen nach einem besseren Verständnis dieser Krebserkrankung sein.