Rolle von Angiotensin und NADPH Oxidase bei Leberfibrose

Fibrose ist charakterisiert durch die Bildung von Narbengewebe, das zu einer Umwandlung der normalen Leberarchitektur bis hin zur Leberzirrhose mit eingeschränkter Funktion führt. Als Ursachen kommt jede Art von chronischer Lebererkrankung in Frage. Derzeit gibt es keine Behandlungsmöglichkeit für Leberfibrose. Durch das Verstehen der Pathophysiologie können möglicherweise therapeutische Ansätze gefunden werden. Es gibt Hinweise, dass analog zu anderen Organen, das Renin-Angiotensin-System (RAS) an der Entstehung der Leberfibrose beteiligt ist. Erhöhte Angiotensin (Ang) I und II Serumspiegel zeigen, dass das RAS bei Patienten mit Fibrose systemisch aktiviert ist. In chronisch geschädigtem Lebergewebe wird das RAS auch lokal aktiviert. Leber- Stellatezellen, die Hauptproduktionsquellen für Bindgewebe, bilden alle Bestandteile des RAS und synthetisieren Ang II. Ang II besitzt profibrogene, entzündungsfördernde und prooxidative Eigenschaften, und Hemmung von Ang II verhindert die Entstehung von Fibrose im Tiermodell. Aktivierung von NADPH Oxidase mediiert die Wirkungen von Ang II, inklusive der durch Ang II veränderten Gen-Expression. Anhand von genetisch veränderten Mäusen wird in zwei komplementären Modellen versucht, die Rolle des RAS bei Leberfibrose weiter aufzuklären. Weiters wird der Einfluss von Ang II auf den programmierten Zelltod von Leber-Stellatezellen, ein möglicher Schlüsselmechanismus der Fibroseregression, untersucht. Es ist bis dato unklar, ob außer Ang II auch andere profibrogene Faktoren die NADPH Oxidase aktivieren können. Vier Schlüsselmoleküle in der Leberfibrose werden auf diese Fähigkeit getestet: PDGF, TGF-beta1, TNF-alpha, und Leptin. Anschließend werden mittels Gen-Chip die durch NADPH Oxidase bedingten Genexpressionsmuster untersucht.