Untersuchung des Immunosuppressivum FK778 im Affenmodell

FK 778 ist ein Malononitrilamidderivat des Immunosuppressivums Leflunomid. Leflunomid hat eine sehr lange Halbwertszeit (14 Tage), und kann daher nicht in der Transplantationsmedizin eingesetzt werden. Da FK 778 eine kürzere Halbwertszeit als Leflunomid hat, kann es für den klinischen Einsatz zur Immunosuppression nach Organtransplantation geeignet sein. Die Substanz hemmt das Enzym DHODH und somit die de novo Synthese von Pyrimidinkernstoffen. Bisher wurde die immunosuppressive Wirkung von FK 778 allerdings nur in Kleintiermodellen (Maus, Ratte) experimentell untersucht. Es konnte von unserer Arbeitsgruppe gezeigt werden, dass FK 778 in vitro verschiedene Funktionen der T Lymphozyten von Cynomolgus-Affen hemmt. Ziel der geplanten Studie ist es, (i) die immunosuppressive Wirkung von FK 778 in Cynomolgus-Affen in vivo und (ii) die Einsatzmöglichkeit des Medikaments nach Organtransplantation zu beweisen. (i) Um die immunosuppressive Wirkung in vivo zu beweisen, soll die pharmakodynamische Wirkung des Medikaments auf T Lymphozyten nach der einmaligen bzw. mehrmaligen Gabe von FK 778 untersucht werden. T Zellproliferation und -Funktion werden mittels flowcytometrischer Assays, welche die Wirksamkeit von FK 778 in vitro feststellen liessen, analysiert. Gleichzeitig werden Plasmaspiegel von FK 778 mittels HPLC gemessen und es wird versucht, eine Korrelation zwischen Plasmaspiegel (Pharmakokinetik) und immunosuppressiver Wirkung (Pharmakodynamik) herzustellen. (ii) Um die Einsetzbarkeit von FK 778 zur Immunosuppression nach Organtransplantation zu beweisen, soll FK 778 alleine bzw. in Kombination mit einer subtherapeutischen Dosis von Tacrolimus (ein in der Klinik verwendetes Immunsuppressivum einer anderen Klasse) nach lebenerhaltender Nierentransplantation bei Cynomolgus-Affen eigesetzt werden. Eine dritte Gruppe von Tieren soll nur die subtherapeutische Dosis von Tacrolimus erhalten (Kontrollgruppe). Es ist geplant die Tiere über 3 Monate nach der Transplantation unter Behandlung zu beobachten , anschliessend die transplantierten Nieren histologisch zu untersuchen um feszustellen, ob FK 778 eine positive Auswirkung auf das Überleben und/oder den Zustand des Transplantates hat. Nach Abschluss dieser Studie sollte es möglich sein, über die Durchführung von klinischen Studien mit FK 778 bei Transplantpatienten zu entscheiden.