Behandlungsentscheidung anhand von Organoiden bei Magenkrebs (REDESIGN)

Magenkarzinome sind mit einer geschätzten Häufigkeit von mehr als 1 Million neuer Fälle pro Jahr weltweit im Zunehmen. Selbst in Europa liegt die 5-Jahres Überlebensprognose trotz der guten medizinischen Versorgung nur bei einem Viertel. Magenkarzinome werden hauptsächlich mit klassischer Chemotherapie (Zytostatika) behandelt, und es besteht dringender Bedarf an effizienteren Therapien, die auf den einzelnen Patienten abgestimmt sind. In unserem Forschungsprogramm gewinnen wir Organoide aus den Tumor-Biopsien der Patienten (PDOs). Mithilfe dieser Mini-Organe in einer Petrischale können wir den Individuellen Tumor eines Patienten abbilden um ein individuelles Behandlungsgrogramm zu entwickeln und Zytostatika-Resistenzen der Krebszellen vorherzusagen. Mithilfe unserer PDOs können wir auch den dynamischen Aspekt der klonalen Evolution abbilden, bei dem einzelne Krebszellen der Behandlung durch räumliche Abkapselung oder Entwicklung zusätzlicher Behandlungs-Resistenzen entkommen. Dadurch kann die Therapie des einzelnen Patienten laufend angepasst werden, um eine bestmögliche Behandlung zu gewährleisten. Das multi-disziplinäre REDESIGN-Konsortium besteht aus vier Forschungsgruppen unter der Leitung von Dr. Daniel Stange vom Universitätsklinikum Dresden. Sein Team hat in den letzten Jahren eine umfassende Biobank mit PDOs von gastrointestinalen Tumoren etabliert, wobei jedes Organoid die Eigenschaften des primären Patiententumors rekapituliert und deshalb als Modell dafür dient. Dr. Bon Kyoung Koos Team vom IMBA in Wien verwendet Organoide, um das klonale Verhalten von Krebszellen näher zu untersuchen, und wird uns ermöglichen, auftretende Mutationen zu bestimmen und nachzuverfolgen, und so Behandlungsresistenzen aufzuzeigen. Dr. Steffen Rulands vom MPI für Physik komplexer Systeme Dresden arbeitet an theoretischen Vorhersagemodellen der klonalen Evolution, und an der Analyse von Next-Generation-Sequenzierdaten. Unser Team wird von Dr. Mette Nordahl Svendsen von der Universität Kopenhagen vervollständigt. Dr. Svendsen leitet eine der grössten sozialwissenschaftlichen Forschungsagenden auf dem Gebiet der Ethik in der personalisierten Medizin. Laufende klinische Studien berücksichtigen die Patienten nur sehr eingeschränkt. Dr. Svendsens Team wird Patient*innen, medizinisches Personal und Forscher*innen während der Studie interviewen und die unterschiedlichen Sichtweisen einbringen. Das übergeordnete Ziel unserer Studie ist es, die personalisierte Behandlung zu verbessern, indem die gewonnenen Erkenntnisse über Entstehung und Mechanismen der Therapieresistenz mit der Sichtweise der Patienten kombiniert werden. Somit fließen ethische und soziale Herausforderungen bei der Verwendung von PDOs zur Unterstützung der klinischen Entscheidungsfindung im Zeitalter der Präzisionsmedizin in die Patiententherapie ein.

Zellen sind normalerweise auf Signale aus ihrer Umgebung angewiesen, um zu überleben und zu wachsen. Krebszellen können sich jedoch von dieser Abhängigkeit lösen und ihr eigenes Wachstum fördern. Unsere Studie zeigt, wie dieser Prozess bei Magenkrebs abläuft. In einem gesunden Magen liefern spezialisierte unterstützende "Nischenzellen" wichtige Wachstumssignale, darunter ein Signal namens WNT. Wir konnten zeigen, dass Magenkrebszellen mit Veränderungen im KRAS-Signalweg lernen können, ihre eigenen WNT-Signale zu produzieren, insbesondere ein Molekül namens WNT7B. Dadurch werden die Krebszellen unabhängig von der Unterstützung durch das umliegende Gewebe und können weiterwachsen, selbst wenn diese Unterstützung wegfällt. Für diese Entdeckung kombinierten wir moderne genetische Mausmodelle, von Patienten abgeleitete Mini-Tumoren (Organoide) und hochmoderne genomische Technologien, mit denen sich Genaktivität und die Regulation der DNA in einzelnen Zellen untersuchen lassen. Wir konnten zeigen, dass derselbe Mechanismus auch in menschlichen Magenkarzinomen vorkommt und besonders häufig in Tumoren mit KRAS-Aktivierung oder erhöhter HER2-Aktivität zu finden ist. Wichtig ist, dass diese Tumoren zwar ihre eigenen WNT-Signale produzieren, aber weiterhin von diesem Produktionsprozess abhängig bleiben. Medikamente, die die Ausschüttung von WNT-Signalen blockieren, konnten das Wachstum vieler dieser Tumormodelle stoppen. Dies eröffnet eine neue therapeutische Möglichkeit für ausgewählte Patientinnen und Patienten mit Magenkrebs. Insgesamt verbessern unsere Ergebnisse das Verständnis der Entstehung von Magenkrebs, decken eine bislang unbekannte Schwachstelle dieser Tumoren auf und eröffnen neue Perspektiven für personalisierte Krebsbehandlungen in der Zukunft.