MAGL, ein neues immunmetabolisches Target für chronische Lebererkrankungen

ÜbermäßigerAlkoholkonsum,die nicht-alkoholischeFettlebererkrankung (NAFLD)und cholestatische Lebererkrankungen stellenführende Ursachen progredienter Lebererkrankungen dar, welche übereine Schädigung der Leberzellen und Gallenwege zur Leber-Entzündung, Fibrose und schließlich zur Leberzirrhose führen. Die Behandlungsoptionen für diese Erkrankungensind leider limitiertund es existiert derzeit auch noch keine zugelassene Therapie der Leberfibrose. Die Monoacylglycerol Lipase (MAGL) ist das Schlüsselenzym für den Abbau von 2-Arachydonoyl - Glycerin (2-AG), einem kurzlebigen Zwischenprodukt des Fettstoffwechsels. Da 2-AG auch ein wichtiger endogener Ligand für Cannabinoid-Rezeptoren ist, stellt MAGL auch einen zentralen Bestandteil des Endocannabinoid-Systems dar. Die französische Partnerin (S. Lotersztajn) hat maßgeblich zur Aufklärung der die Rolle von Cannabinoid-Rezeptoren (CB) in der Pathogenese von chronischen Lebererkrankungen beigetragen. Die therapeutische Entwicklung von CB1-Antagonisten wurde leider gestoppt und die klinische Entwicklung von CB2-Agonisten ist noch ausständig. Als alternative Strategie zur Verstärkung der Endocannabinoid-Wirkung kommt eine Hemmung ihres enzymatischen Abbaus in Frage. Der österreichische Partner (M. Trauner) verfügt über eine große Expertise im Bereich des Gallensäuren- und Fettstoffwechsels und hat hatte die Rolle von Lipasen für das Kernrezeptor- Signalling bei cholestatischen und metabolische Lebererkrankungen aufgeklärt. Die komplementäre Expertise beider Partner wird es ermöglichen, die Rolle von MAGL als neues immunometabolisches Target bei chronischen Lebererkrankungen zu untersuchen. Unsere Hypothese ist, dass ein Mangel oder eine Hemmung von MAGL und die daraus resultierende Akkumulation von Endocannabinoiden, wie 2-AG in spezifischen Leber-Zelltypen der Entstehung der alkoholischen und nicht-alkoholischen Fettleber, und der Leberfibrose mit Entstehung einer Leberzirrhose entgegenwirkt. Das Projekt basiert auf vorläufigen Ergebnissen beider Gruppen, welche gezeigt hat, dass die Hemmung von MAGL und die Stimulation über 2-AG in vitro anti-fibrotische und anti- inflammatorische Effekte aufweist. Unsere Strategie umfasst 3 Ziele, welche die Rolle von MAGL mit Hilfe pharmakologischer oder genetischen Ansätze bei (i) Fett-induzierten immunometabolischen Leberschäden und ii) der Fibrogenese in der Leber untersucht.Schließlich werden wir iii) unsere wichtigsten tierexperimentellen Erkenntnisse in menschlichen Leberproben und Monozyten von PatientInnen mit (N)AFLD in direktem Vergleich zu anderen viralen und metabolischen Lebererkrankungen validieren. Unser umfassender Forschungsansatz erlaubt ein besseres Verständnis durch die Verknüpfung molekularer Mechanismen des Fettstoffwechsels mit Vorgängen der Entzündung und Fibrogenese. Unsere Daten werden somit den Weg für die Entwicklung neuer Therapien für alkoholische und nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen, sowie die Leber-Fibrose und Zirrhose ebnen.

Die Monoacylglyceridlipase (MAGL) ist ein Schlüsselenzym im Fettstoffwechsel und spielt eine Schlüsselrolle in den letzten Schritten des Fettabbaus im Körper, aber über die Bedeutung bei Lebererkrankungen ist noch wenig bekannt. Cholestatische Lebererkrankungen sind durch eine Beeinträchtigung der Galleproduktion aufgrund einer verminderten Gallensekretion durch die Leberzellen oder durch ein Abflusshindernis der Gallenwege gekennzeichnet, welche normalerweise die Galle von der Leber in den Darm befördern, um die Verdauung und Resorption von Fett zu ermöglichen. Die nichtalkoholische Fettleberkrankung (NAFLD) ist eine sehr häufige Erkrankung (welche 30% der Bevölkerung betreffen), bei der sich ohne nennenswerten Alkoholkonsum Fett in der Leber ansammelt und zu Entzündung, Bindegwebsablagerung (Fibrose) sowie Leberzirrhose (bindegewebige Verhärtung und Knotenbildung des Lebergewebes) und Leberkrebs führen kann. Da es für diese beiden Lebererkrankungen bislang noch keine wirksame pharmakologische Therapie gibt, ist es wichtig, bessere Einblicke in die Krankheitsmechanismen zu gewinnen, um die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien zu ermöglichen. In unseren Arbeiten untersuchten wir die Rolle von MAGL in der Leberschädigung bei Cholestase und NAFLD und ob deren Hemmung das Ausmaß der Leberschädigung lindern könnte. Zu diesem Zweck induzierten wir in Mäusen mit fehlender oder medikamentös gehemmter MAGL eine Cholestase (Störung der Gallesekretion). Wir beobachteten dabei, dass Mäuse ohne MAGL- Aktivität vor einer Leberschädigung durch die Cholestase geschützt waren und weniger Leberfibrose und Entzündung aufwiesen. Um die Rolle von MAGL bei der NAFLD zu untersuchen, fütterten wir Mäusen mit fehlender MAGL 12 Wochen lang eine fettreiche Diät und konnten feststellen, dass durch das Fehlen von MAGL diese Mäuse auch gegen eine diätbedingte NAFLD schützte. Insgesamt lieferten die neu gewonnenen molekularen und biochemischen Erkenntnisse in unseren präklinischen Mausmodellen neue mechanistische Einblicke in die Pathomechanismen cholestatischer Lebererkrankungen und der NAFLD und identifizierten die MAGL-Hemmung als eine neue mögliche zukünftige Behandlungsstrategie für diese beiden Erkrankungen.