Neuropeptid-Entwicklung zur verbesserten Behandlung von chronischen Schmerzen

Jeder Mensch empfindet irgendwann während seines Lebens die eine oder andere Art von Schmerzen. Sie sind ein vorrangiges Gesundheitsproblem mit enormen Auswirkungen auf die einzelne Person und die Gesellschaft. Schmerzen werden in vielen verschiedenen Formen wahrgenommen (z.B. als akut oder chronisch, mild, moderat oder stark), wobei sie der häufigste Grund für einen Arztbesuch sind. Schmerz ist nicht nur ein sehr behinderndes Symptom verschiedener Erkrankungen oder Verletzungen, sondern auch ein eigenständiger Krankheitszustand. Rund 20-30% der Bevölkerung weltweit leiden an chronischen Schmerzen und Statistiken zeigen, dass Schmerzen weiter verbreitet sind als Herzerkrankungen und Krebs. Eine effektive Schmerzkontrolle ist für Schmerzpatienten ein entscheidender Faktor zur Erhöhung ihrer Lebensqualität. Opioide wie z.B. Morphin sind die effektivsten Analgetika zur Linderung von schweren und chronischen Schmerzen, können aber zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen nur sehr bedingt eingesetzt werden. Darüber hinaus ist ihre Klinische Verwendung durch beträchtliche Nebenwirkungen wie z.B. Atemdepression, Sedierung, Verstopfung, Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklung limitiert. Opioid-Schmerzmittel generieren neben der Analgesie aber auch nachteilige Wirkungen durch Interaktion mit spezifischen Targets, nämlich Opioid-Rezeptoren, welche sich im Zentralnervensystem und in der Peripherie befinden. Die derzeitige Therapie chronischer und neuropathischer Schmerzen ist weitgehend unbefriedigend, weshalb der Bedarf für alternative Mechanismus-basierte Behandlungsstrategien verdeutlicht wird. Dieses Projekt beinhaltet eine Kombination aus theoretischen und experimentellen Studien betreffend die Schmerzforschung und Opioid- Pharmakologie, mit dem Ziel neue Wirkstoffe mit einem zielgerichteten pharmakologischen Profil, wissenschaftlich erwiesener Wirksamkeit und günstigem Sicherheitsprofil zu identifizieren und zu entwickeln, um chronische Schmerzen in Zukunft besser und sicherer behandeln zu können. Die Grundlage für dieses Projekt basiert auf der Erkenntnis, dass sog. Neuropeptide, wie Endorphine oder Enkephaline, natürliche Schmerz modulierende Substanzen im Menschen vorstellen. Ohne chemische Modifikationen, durch welche erhöhte Stabilität und Selektivität erzielt werden, können diese Neuropeptide nicht als Schmerzmittel eingesetzt werden. Der Forschungsansatz beruht auf der zielgerichteten Entwicklung von innovativen Neuropeptiden, um stabile und selektive Peptidmimetika als neue Analgetika mit verbesserter Pharmakologie und gutem Sicherheitsprofil zu generieren. Die Strategie basiert auf dem Konzept von Multi-Target Liganden mit einer ausgewählten Aktivität, wobei zwei aktive Peptid-Pharmakophore in einem Molekül kombiniert werden, welches mit multiplen biologischen Targets und erwünschter Aktivität am jeweiligen Target interagieren kann. Auf diese Weise kann die analgetische Aktivität verlängert und eine größere Anzahl von Wirkstoffen gegen akute, neuropathische und chronische Schmerzen verfügbar gemacht werden. Ein wesentlicher medizinischer Nutzen in der Schmerzbehandlung wird durch Wirkstoffe mit einem solchen neuen biologischen Profil erzielt werden. Multidisziplinäre, synergistische Strategien, welche auf innovativer und hoch effizienten Methoden basiert sind, werden angewendet, um die Ziele des Forschungsvorhabens zu verwirklichen. Diese Projektziele beinhalten Wirkstoff-Design, Synthese, experimentelle pharmakologische Charakterisierung und Molecular Modeling. Die Perspektiven des Forschungsprogramms sind aufgrund der ständig ansteigenden Zahl von Patienten mit chronischen Schmerzen und der unzureichenden und nachteiligen gegenwärtigen Therapien von großer Relevanz.

Schmerz, besonders starker und chronischer Schmerz ist ein multidimensionales Phänomen und zugleich ein großes Gesundheitsproblem mit enormen Auswirkungen auf das Individuum und die Gesellschaft. Opioide sind die effektivsten Analgetika für die Behandlung von moderaten und starken Schmerzen sind. Darüber hinaus ist die klinische Verwendung von Opioiden durch beträchtliche Nebenwirkungen wie z.B. Atemdepression, Sedierung, Obstipation, Abhängigkeit und Suchtpotenzial limitiert. Besonders in den letzten Jahren hat der Missbrauch und die Überdosierung mit Opioidanalgetika zu sehr hohen Sterblichkeitsraten und zu einer Opioidkrise weltweit geführt. Die meisten klinisch verwendeten Opioide (z.B. Morphin, Oxycodone, Fentanyl) binden und aktivieren den Mu-opioidrezeptor (MOR), welcher verantwortlich ist für die therapeutische (Analgesie) aber auch für die unerwünschten Nebenwirkungen. Deswegen ist es notwendig sichere und nicht süchtig machende Behandlungsmöglichkeiten zu entwickeln, um chronische Schmerzen in Zukunft besser und effektiver behandeln zu können. Dieses Projekt kombiniert Computer basierte und experimentelle Studien im Bereich der Opioid-arzneistoffentwicklung, Opioid-pharmakologie und Schmerzforschung mit dem Ziel der Identifizierung von neuen innovativen Opioidanalgetika zur Behandlung von verschiedenen Schmerzzuständen. Das aktuelle Konzept ein Molekül, mehrere Targets - Multi-Target Liganden wurde in diesem Projekt als vielversprechende Strategie zur Erfindung von sicheren Opioidanalgetika eingesetzt. Bifunktionelle Liganden (Peptide und kleine Moleküle) mit Aktivität am MOR und gleichzeitig anderen Neurotransmittersystemen (Opioide und nicht-Opioidesystemen) welche involviert sind in Schmerzprozessen und Opioid-induzierte Nebenwirkungen wurde in diesem Projekt entwickelt und charakterisiert. Zusätzlich, innovative Formulierungsstrategien, wobei peptid-basierte Hydrogele vorteilhafte Systeme für kontrollierte Freigabe von Opioidanalgetika und Entdeckung von neuen Chemotypen als Naturstoffe via virtuelles Screening wurde in diesem Projekt erreicht. Multidisziplinäre und synergistische Strategien wurden angewendet, welche auf modernen und hoch-effizienten Methoden basiert sind, um die Ziele zu verwirklichen. Zusätzlich zum wissenschaftlichen Aspekt eröffnet dieses Projekt auch medizinische, soziale und ökonomische Perspektiven. Einmal sollte die Einführung effizienterer Medikamente mit verminderten Nebenwirkungen für schmerzgeplagte Patienten eine enorme Erleichterung bringen. Das sollte sich auch in einer Verringerung der Krankenstandstage und Frühpensionierungen auswirken, was eine Reduzierung der Sozialkosten zur Folge haben sollte, und andererseits die Arbeitsleistung steigern sollte. Bezüglich des ökonomischen Aspekts sollte sich ein neuer Markt innerhalb des pharmazeutischen Sektors eröffnen.