Myeloproliferative Neoplasien

Mit einer geschätzten Inzidenz von 20-30 neudiagnostizierten Fällen pro 100.000/Jahr liegen die myeloproliferativen Neoplasien (MPN) an der Spitze der myeloischen Erkrankungen. Obwohl es in den letzten Jahren zu einer deutlichen Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten gekommen ist, zählen die MPN noch immer zu den inkurablen Neoplasien mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität. Die einzige kurative Therapieform bleibt die Stammzellentransplantation, welche allerdings nur in einem kleinen Teil der Patienten (jung und fit) durchführbar ist. Alle anderen Patienten sind auf rein unterstützende Therapiemaßnahmen und zytoreduktive Medikamente angewiesen. Leider weisen die meisten dieser Medikamente, inklusive der kürzlich entwickelten Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), kein oder kaum ein kuratives Potential auf. In den fortgeschrittenen Stadien der MPN findet sich zusätzlich zumeist eine Resistenzentwicklung. Bisher ist allerdings wenig über die zellulären und biochemischen Zusammenhänge und Mechanismen bekannt, welche der Pathogenese, der Progression und der Resistenzentwicklung der MPN zugrundeliegen. Die Situation wird durch die Tatsache verkompliziert, daß neoplastische Stammzellen (SC) der MPN über natürliche Resistenz-Mechanismen verfügen, diverse Interaktionen mit dem SC-protektiven Mikroenvironment (der Stammzellnische) eingehen, und während der klonalen Evolution zusätzliche Mechanismen der Resistenz akquirieren. Letztlich spielen auch der genetische Hintergrund und epigenetische Faktoren eine Rolle in der Pathogenese und Progression der MPN. Das generelle Ziel des SFB ist es, die komplexe Maschinerie der zellulären, biochemischen und funktionellen Netzwerke welche der Pathogenese und Progression der MPN zugrundeliegen, verstehen zu lernen, aus den entsprechenden Netzwerkanalysen und den davon abgeleiteten Konzepten relevante Target-Muster in den SC der MPN zu identifizieren, und mit deren Hilfe neue Therapiestrategien zu konzipieren. Das spezifische Langzeit-Ziel des SFB ist es dabei, neue stammzell-eradizierende Therapiekonzepte in den Ph+ und Ph- MPN zu entwickeln. Die Ph+ chronisch myeloische Leukämie wird in diesem SFB als paradipmatisches Krankheitsmodell fungieren. Weitere Krankheitsmodelle, welche schwerpunktmäßig in diesem SFB untersucht werden sollen, sind die JAK2 V617- mutierten MPN, die KIT D816V+ Systemische Mastozytose und die Mastzellen-Leukämie, und die FIP1L1/PDGFRA+ chronische Eosinophilen-Leukämie. Es ist zu erwarten, daß Resultate, welche im Rahmen des SFB generiert werden, zu einer substantiellen Verbesserung unseres Verständnisses der Pathogenese der MPN führen werden, und ebenso zu einer verbesserten Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen.