Einfluss des IgG-Serumspiegels auf IgG Effektor Funktionen

Menschliches Blut ist eine komplexe Flüssigkeit, die aus Plasma, roten und weißen Blutkörperchen, Blutplättchen und verschiedenen gelösten Substanzen besteht. Serum, der flüssige Teil des Blutes der nach der Gerinnung übrigbleibt, besteht aus Wasser, Elektrolyten, Proteinen, Hormonen, Nährstoffen und diversen Abfallprodukten. Blut enthält wichtige Proteine und Immunzellen, die den Körper vor Infektionen schützen und die Immuntoleranz aufrechterhalten, wobei Antikörper und das Komplementsystem dabei eine zentrale Rolle spielen. Der klassische Komplementweg ist ein wesentlicher Bestandteil des Immunsystems, der durch speziell angeordnete IgG-Antikörper, sogenannte IgG-Oligomere auf der Oberfläche von Krankheitserregern, infizierten Zellen oder Krebszellen aktiviert wird und zu deren Zerstörung führt. Entscheidend hierfür sind hoch-spezifische Wechselwirkungen zwischen den Antikörpern und charakteristischen Molekülen auf den Oberflächen der Zielzellen (den Antigenen), den Antikörpern untereinander, sowie deren Interaktionen mit den Proteinen des Komplementsystems. Gesundes menschliches Blut enthält eine sehr hohe Konzentration (etwa 40 Milliarden Milliarden IgG Antikörper pro Liter) an endogenen IgG Antikörpern, die gegen eine Vielzahl verschiedener Antigene gerichtet sind, während nur eine Untergruppe, die entweder auf natürliche Weise erworben oder im Rahmen einer Immuntherapie verabreicht wurde, in der Lage ist, ein bestimmtes Antigen zu erkennen, und so bei einer spezifischen Bedrohung das Komplementsystem zu aktivieren. Vorarbeiten zum Projekt legen nun nahe, dass die überwältigende Überzahl von IgGs außerhalb der für eine bestimmte Bedrohung relevanten Untergruppe eine stark hemmende Wirkung auf die Aktivierung des Komplementsystems hat und somit eine entscheidende Rolle in Autoimmunkrankheiten mit krankheitsbedingt stark erhöhten/erniedrigten Antikörperspiegeln spielen könnte. In diesem Projekt kommt eine Kombination aus mehreren hochmodernen biophysikalischen Methoden, darunter Hochgeschwindigkeits-Rasterkraftmikroskopie, 3D-Einzelmolekül- Fluoreszenzmikroskopie und Quarzkristall-Mikrowaage zum Einsatz, um dies genau zu durchleuchten. Basierend auf den experimentellen Ergebnissen werden wir weiters ein mechanistisches Modell der zugrundeliegenden molekularen Wechselwirkungen entwickeln und somit die Grundlage für die Optimierung der IgG-Antikörper-Entwicklung und der pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Modellierung im Zusammenhang mit zukünftigen Immuntherapien schaffen. Das Projekt wird von Dr. Johannes Preiner (PI) und Dr. Jaroslaw Jacak an der Fachhochschule Oberösterreich in enger Zusammenarbeit mit Dr. Suzan Rooijakkers, UMC Utrecht, durchgeführt.