Die Rolle epithelialer GPX4 für die Darmhomöostase

Das FWF stand-alone Projekt Epithelial Glutathione peroxidase 4 in the control of intestinal homeostasis untersucht dieRegulationdes Morbus CrohnRisikogens GPX4in Dünndarmepithelzellen und soll zum funktionellen Verständnis beitragen, wie GPX4-Defizienz die Homöostase des Darms stören kann. GPX4 agiert als anti-oxidatives Enzym, dass Zellen gegen oxidativen Stress und Lipidperoxidation schützt. Patienten mit Chronisch Entzündlichen Darmerkrankungen weisen vermehrten oxidativen Stress auf, welcher mit einer verminderten Kapazität anti-oxidativer Aktivität einhergeht. Zudem haben Genomweite Assoziationsstudien suggeriert, dass GPX4 eine Rolle in der Pathogenese von Morbus Crohn spielen könnte. Allerdings ist nur wenig über die Regulation und Funktion von GPX4 im Darm bekannt. Unsere präliminären Daten zeigen, dass GPX4 Expression in Darmepithel Zellen von Patienten mit Morbus Crohn stark reduziert ist. Experimentelle Hinweise lassen vermuten, dass Stress im endoplasmatischen Retikulum (welcher mit der Entsteheung von Morbus Crohn ähnlicher Entzündung in enger Verbindung steht) GPX4 Aktivität reduziert. Unsere geplante Studie zielt darauf ab Mechanismen zu verstehen, wie ER stress die Aktivität von GPX4 reduziert. Zudem soll untersucht werden was eine verminderte Aktivität von GPX4 für Darmepithelzellen bedeutet und wie dies die Homöostase des Darms beeinflusst. Dazu generieren wir Mäuse die GPX4 spezifisch im Darmepithel deletieren und untersuchen deren Suszeptibilität Darmentzündung zu entwickeln. Mehrere Studien mit Keratinozyten der Haut, Nierentubuluszellen und Nervenzellen konnten zeigen, dass GPX4 bedeutsam für den Schutz vor Zelluntergang und Entzündung des Gewebes ist. Unsere Studie zielt darauf ab die Rolle von GPX4 in der Entwicklung von Zelltod von Darmepithelzellen zu verstehen und wie dieser die Entstehung von Darmentzündung beeinflussen kann. Diese Untersuchungen tragen zum Verständnis der Funktion des Morbus Crohn assoziierten Gens GPX4in Darmepithelzellenbei und könnte eine Grundlage für neueanti-oxidative Behandlungsstrategien für Patienten mit Morbus Crohn bilden.

Das FWF stand-alone Projekt P 29379 hat eine biologische Funktion von Glutathione Peroxidase 4 (GPX4) in Darmepithelzellen entschlüsselt, welche erlaubt Darmgesundheit zu erhalten. Spezifisch schützt GPX4 vor oxidativem Schaden an Fetten in Darmepithelzellen, was notwendig ist um eine Entzündungsantwort im Darm, die durch mehrfach ungesättigte Fettsäuren aus unserer Ernährung entsteht, in Schach zu halten. Diese Beobachtung ist bedeutsam, da Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen eine eingeschränkte Aktivität von GPX4 aufweisen. Basierend auf dieser Arbeit werden zukünftige Studien die Rolle mehrfach ungesättigter Fettsäuren bei der Entstehung oder dem Verlauf chronisch entzündlicher Darmerkrankungen beweisen. Die Studie wurde in der renommierten Fachzeitschrift Nature Communications 2020 veröffentlicht und breit in deutschsprachigen Medien diskutiert.