Megakaryopoese, Thrombose und Eisenmangel (MegIron2)

Eisenmangel ist der häufigste ernährungsbedingte Mangelzustand weltweit, welcher neben der Anämie auch mit erhöhter Blutplättchenanzahl assoziiert ist. Noch ist unklar wie genau Eisenmangel diese Veränderungen bei der Thrombopoese hervorruft, und ob diese Veränderungen ein erhöhtes Risiko zur Thrombose darstellen. Einige Fall-Kontroll-Studien wie auch mehrere Fallberichte deuten jedoch darauf hin. Im Rahmen von Krebserkrankungen und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) sind thromboembolische Komplikationen wichtige Ursachen für Morbidität und Mortalität. In beiden Erkrankungen kommt Eisenmangel häufig vor, und eisenmangelinduzierte Thrombozytose könnte zu diesen Komplikationen beitragen. Die Vienna CATS Studie bewies, dass die erhöhteBlutplättchenanzahl einunabhängiger Risikofaktor fürvenöse Thromboembolie in Krebspatienten darstellt. Weiters zeigten wir in einer randomisierten Kontrollstudie, dass Eisentherapie bei CED mit Eisenmangel eine dosis- und zeitabhängige Normalisierung derPlättchenanzahlverursacht(ThromboVIT).Gleichzeitig reduziert Eisenmangel die Aggregabilität und oberflächliches P-Selektin der Blutplättchen. Ergebnisse aus der vorangegangenen FWF Forschungsförderung (MegIron P12000), unterstützenden Zusammenhang zwischen Eisenmangel und Thrombozytose. In unserem Tiermodell entwickelten Ratten unter eisenarmer Diät eine erhöhte Plättchenanzahl und eine erhöhte NeigungzurPlättchenaggregation. Außerdemverstärkt Eisenmangel die Megakaryopoesein humanen hämatopoetischen Stammzellen. Allerdings blieben megakaryopoetische Wachstumsfaktoren wie Thrombopoietin, Interleukin-3, Interleukin-6 und Interleukin-11 in Patienten mit Eisenmangel und in unserem Tiermodell unverändert. Auf der Suche nach möglichen Mediatoren für diese Ereignisse, fanden wir Veränderungen in den hypoxia induciblefactor- (HIF)und vascularendothelialgrowthfactor (VEGF) Signaltransduktionswegen. In diesen Projektantrag wollen wir untersuchen, ob Eisentherapie in unserem Tiermodell die eisenmangelinduzierte Thrombozytose entgegenwirken kann. Weiters möchten wir den Einfluss von Eisenmangel auf die Bildung von arteriellen und venösen Thromben erforschen, und ob Eisentherapie ebenfalls diese mögliche Veränderungen verhindern kann. Außerdem wollen wir die Rolle der HIF und VEGF Signaltransduktionswegein diesen Vorgängen ermitteln und weitere molekulare Mechanismen nachforschen. Das Verständnis der Rolle von Eisen in der Thrombopoese und dessen Einfluss auf die Entwicklung von Thromben könnte zur Etablierung neuer Therapiekonzepte bei Eisenmangel beitragen, welche thromboembolische Komplikationen verhindern könnte. Weiters könnte die Entdeckung eines Biomarkers für eisenmangelinduzierte Thrombozytose zur Prävention diese Komplikationen verwendet werden. Die Ergebnisse dieses Projekts könnten bei einer Reihe von Erkrankungen wie CED, Krebs und chronischer Niereninsuffizienz von Bedeutung sein. Da Eisenmangel so häufig ist, betrifft dieses Forschungsprojekt viele Menschen auch ohne spezifische Erkrankung.

Eisenmangel (EM) ist der häufigste ernährungsbedingte Mangelzustand weltweit. EM ist eine weit bekannte Ursache der Anämie. Allerdings ist Eisen ein wichtiger Bestandteil vieler wichtiger zellulärer Prozesse zusätzlich zum Sauerstofftransport. Studien zeigten, dass EM auch die kognitive Fähigkeit und Muskelfunktion beeinträchtigen kann. EM ist auch mit erhöhter Blutplättchenanzahl assoziiert, aber noch ist unklar, ob diese Veränderungen ein erhöhtes Risiko zur Thrombose darstellen. Mittels eines von uns etablierten Tiermodells konnten wir zeigen, dass EM konsequent zu einer erhöhten Plättchenanzahl führt. Außerdem wird die Plättchenaktivität beeinflusst und letztendlich auch die venöse und arterielle Thromboseneigung durch EM erhöht. Sämtliche Veränderungen wurden durch Eisentherapie aufgehoben. Dies unterstützt die These, dass Eisenmangel zum Thromboserisiko beiträgt. Diese Ergebnisse sind sehr wichtig, da EM sehr verbreitet ist. Mehrere Fall-Kontroll-Studien und Fallberichte deuten auf eine Verbindung zwischen EM und venöse Thromboembolie oder Schlaganfall hin. Ebenfalls könnte EM auch im Rahmen von anderen Krankheiten, die bereits ein erhöhtes Thromboserisiko haben, auftreten. Ein Beispiel wäre die chronisch- entzündlichen Darmerkrankungen (CED), wo thromboembolische Komplikationen wichtige Ursachen für Morbidität und Mortalität sind. Aufgrund der Krankheit, neigen CED Patienten zur EM. Wir haben bereits gezeigt, dass eine Eisentherapie die Plättchenanzahl und Plättchenaktivität bei CED normalisiert. Eine rechtzeitige und angemessene Eisentherapie könnte daher eine wichtige Strategie zur Thromboseprävention darstellen. Außerdem haben wir Gene und Proteine identifiziert, die durch EM beeinflusst werden, welche bei der Megakaryopoese und der Plättchenfunktion eine Rolle spielen könnten. Weitere Studien sind notwendig, um deren Nützlichkeit als Marker in Patienten zu untersuchen. Die festgelegten Ziele konnten in diesem Projekt erreicht werden und es wurde der Grundstein für weitere Untersuchungen zur Rolle von Eisenmangel in der Thrombose und der Entdeckung mögliche Marker für EM oder erhöhte Thromboseneigung durch EM gelegt.