Physiologische Funktionen der PKC alpha &theta in T- Zellen

Das human Immunsystem kontrolliert bzw. moduliert wesentliche Erkrankungsgruppen der zivilisierten Welt, wie z.B. (i) Infektiöse Erkrankungen und deren protektiven Immunschutz, (ii) Inflammatorische Erkrankungen, wie z.B. Arthritis, COPD, Asthma, (iii) Krebs und Autoimmunerkrankungen, (iv) Kardiovaskuläre Erkrankungen, wie z.B. Arteriosclerosis und (v) Abstoßung bei Transplantation bzw. zukünftiger Gentherapie. Das Immunsystem ist dabei vor allem durch die T Lymphozyten reguliert, da diese Lymphozyten-Aktivierung, Proliferation, bzw. Programmierten Zelltod und Gewebsspezifisches Homing und somit Lymphozyten Homeostasis steuern. Mitglieder der Protein Kinase C (PKC), einer Familie von Serin/Threonin Protein Kinasen, spielen eine essentielle Rolle in der Regulation von Wachstum und Differenzierung von T Lymphozyten. Ziel des vorliegenden Projektes ist es nun die detaillierte physiologische Funktion der PKC Familie, insbesondere der auf Grund von bisherigen unpublizierten Anaylsen meiner Arbeitsgruppe kritischen PKCalpha und PKCtheta, aufzuklären. Dafür sollen Mausgenetik sowie komplenetäre molekular-zellbiologische Untersuchungen durchgeführt werden. Diese hier dargestellte Vorgangsweise ist der notwendige nächste Schritt zur erfolgreichen Aufklärung der physiologischen Funktion und Rolle von PKC Familien Mitglieder in der T-Zell Aktivierung und Auffindung/Charakterisierung von neuen Zielmoleküle für die pharmakologische Intervention bei immunologischen Erkrankungen.

Viele klinisch relevante Fragestellungen und Probleme beruhen auf Prozessen, die vom Immunsystem eingeleitet und unterhalten werden (z.B. Autoimmunität, Organtransplantation, Infektionsimmunologie). Um die Physiologie und Pathophysiologie des Immunsystems verstehen zu können, ist es unabdingbar, die molekularen Mechanismen, die der Einleitung, Unterhaltung und Beendigung einer Immunantwort zu Grunde liegen, aufzuklären. Die Entschlüsselung dieser zellulären Aktivierungsprozesse ist nicht nur für das Verständnis der Physiologie des Immunsystems von Bedeutung, sondern sie liefert auch den Schlüssel, Störungen des Immunsystems zu verstehen und, was noch wichtiger erscheint, in der Zukunft besser therapieren zu können. Meine Arbeitsgruppe befasst sich mit der Aufklärung der molekularen Mechanismen des signalübertragenden Netzwerks in T-Lymphozyten die von AGC Proteinkinasen vermittelte werden. Hierzu werden moderne biochemische, molekularbiologische und gentechnische Zugänge gewählt, unter anderem die Generierung von Knockout- und transgenen Mäusen. Unsere Arbeiten innerhalb dieses Projekts konzentrierten sich auf die physiologischen und nicht-redundanten Funktionen der PKC Genprodukte in haematopoietischen Zellen, besonders T Zellen. Neben einer von uns hier etablierten essentiellen Rolle von PKC als Regulator des T Zell-Schicksals wurden auch alle anderen PKC Isotypes, die in T Zellen hoch expremiert sind, mit Hilfe von mausegenetischen Studien untersucht. Während PKCß , e , d und entbehrlich scheinen, ist für die zelluläre Aktivierung von primären CD3+ T Zellen, ebenso PKCa essentiell. Zusätzlich wurden die zelluläre Regulation, Effektorsignalwege sowie physiologische Funktionen der PKC erforscht.