Oxidierte Phospholipid-induzierte intrazelluläre Signale

Die Entstehung der atherosclerotischen Läsion ist durch einen vermehrten Einstrom von Monozyten, aber nicht Neutrophilen, in die Gefäßwand gekennzeichnet. Wir haben drei Oxidationsprodukte von 1-palmitoyl-2- arachidonyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine identifiziert und in minimal oxidiertem low density lipoprotein (LDL) und in atherosklerotischen Läsionen nachgewiesen. Diese biologisch aktiven Lipide, POVPC (1-palmitoyl- 2(5)oxovaleroyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine), PGPC (1-palmitoyl-2-glutaroyl-sn-glycero-3- phosphorylcholine) und PEIPC (1-palmotoyl-2-epoxyisoprostane-sn-glycero-3-phosphorylcholine) stimulieren Endothelzellen (EC) Monocyten zu binden und monozytenspezifische Chemokine zu produzieren. Darüberhinaus hemmt POVPC die Aktivierung der Adhäsion von Neutrophilen an EC, wenn diese durch Lipopolysaccharid oder Tumor Nekrose Faktor stimuliert werden, durch Hemmung der Expressionvon E-selectin. Selektive Monozytenadhäsion wird durch Expression von CS-1 Fibronektin an der EC Oberfläche bewirkt; die Hemmung der Neutrophilenadhäsion wird durch einen cAMP gekoppelten Pathway induziert indem NF-kappaB mediierte Transkription gehemmt wird. Zusätzlich haben wir gezeigt, daß der Lipoxygenase Pathway eine wichtige Rolle in der Stimulierung des Monocytenbindings spielt. Die Stimulierung der Chemokinproduktion ist durch einen getrennten Second Messenger Pathway über PPAR Aktivierung gekennzeichnet. Die vorgeschlagenen Studien werden sich mit den intrazellulären Signalkaskaden, die durch diese Lipide stimuliert werden, beschäftigt und werden den Mechanismus untersuchen, durch den die Expression von E-selectin gehemmt wird. Das Ziel dieser Studien ist es den Mechanismus zu ergründen durch den Neutrophile, durch die Aktivität der oxidierten Lipide, von deren Gefäßwand ausgeschlossen werden. Das ist ein wichtiger Aspekt nicht nur in Atherosklerose sondern auch in anderen chronischen Entzündungskrankheiten. Darüberhinaus wollen wir zeigen, daß Membranvesikel, die von aktivierten Endothelzellen abgegeben werden, eine zusätzliche Quelle für biologisch aktive oxidierte Phospholipide sein können. Das würde auf einen neuen Mechanismus hinweisen, der in chronischer Entzündung eine wesentliche Rolle spielen könnte.