Einfluss eines ABCG2 SNP auf Gehirnverteilung von ABCG2 Substraten

Die Blut-Hirn Schranke verhindert, dass Chemikalien und Arzneistoffe unkontrolliert ins Gehirn gelangen. Ein Schutzmechanismus der Blut-Hirn Schranke sind aktive Transporter, die in der Lage sind eine Vielzahl von verschiedenen Arzneistoffen vom Gehirn zurück ins Blut zu pumpen. Die beiden wichtigsten Pumpen an der Blut-Hirn Schranke des Menschen sind P- glykoprotein (ABCB1) und Breast cancer resistance protein (ABCG2). Einzelnukleotid- Polymorphismen (Englisch: single nucleotide polymorphisms, SNPs) sind Variationen einzelner Basenpaare in einem Gen, die zu einer Änderung in der Struktur oder Funktionsfähigkeit des Proteins führen können, das von dem Gen kodiert wird. Im Fall von ABCB1 und ABCG2 können verschiedene SNPs einen Einfluss auf die Fähigkeit von ABCB1 und ABCG2 haben Arzneistoffe zu transportieren. Dies könnte dazu führen, dass Menschen mit diesen SNPs im Vergleich zu Menschen ohne SNPs eine veränderte Organverteilung von bestimmten Medikamenten haben (z.B. Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Krebstherapie). Dies könnte die Wirksamkeit dieser Medikamente beeinflussen oder auch zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Ziel dieses Projektes ist es den Einfluss eines bekannten ABCG2 SNPs (c.421C>A) auf die Gehirn- und Ganzkörperverteilung von Arzneistoffen mithilfe des bildgebenden Verfahrens der Positronen- Emissions-Tomographie (PET) zu untersuchen. Hierfür werden sehr kleine Dosen von zwei radioaktiv markierten Modell-Substanzen, die von ABCB1 und ABCG2 transportiert werden, intravenös verabreicht ([11C]Elacridar oder [11C]Tariquidar) und deren Gehirn- und Ganzkörperverteilung mittels einer PETKamera gemessen.Es werdenzweiPET Untersuchungen hintereinander durchgeführt, die erste vor und die zweite während Verabreichung eines Arzneistoffes der ABCB1 hemmt. Dies wird es uns erlauben die Gehirn- und Ganzkörperverteilung von [11C]Elacridar undr [11C]Tariquidar in zwei Zuständen zu messen: (1) wenn sowohl ABCB1 als auch ABCG2 voll funktionsfähig sind (PET Untersuchung 1) und (2) wenn nur ABCG2 funktionsfähig ist (PET Untersuchung 2). Es soll nun eine Gruppe an gesunden Probanden die keinen ABCG2 SNP hat mit einer zweiten Gruppe die den ABCG2 SNP hat verglichen werden. Wir vermuten, dass Träger des SNPs eine größere Erhöhung der Gehirnaufnahme von [11C]Elacridar und [11C]Tariquidar nach Hemmung von ABCB1 haben werden, weil die Funktionsfähigkeit von ABCG2 an der Blut-Hirn Schranke im Vergleich zu Menschen ohne SNP herabgesetzt ist. Die Resultate aus diesem Projekt werden uns helfen zu verstehen inwieweit ein ABCG2 SNP zu Änderungen in der Organverteilung und damit potentiell zu Änderungen in der Wirksamkeit bzw. zum Auftreten von Nebenwirkungen von bestimmten Medikamenten führen kann.

Die Blut-Hirn Schranke verhindert, dass Chemikalien und Arzneistoffe unkontrolliert ins Gehirn gelangen. Ein Schutzmechanismus der Blut-Hirn Schranke sind Transport Proteine, die eine Vielzahl von verschiedenen Arzneistoffen vom Gehirn zurück ins Blut pumpen können. Die beiden wichtigsten Pumpen an der Blut-Hirn Schranke des Menschen sind ABCB1 und ABCG2. Einzelnukleotid-Polymorphismen (Englisch: single nucleotide polymorphisms, SNPs) sind Variationen einzelner Basenpaare in einem Gen, die zu einer Änderung in der Struktur oder Funktionsfähigkeit des Proteins führen können, das von dem Gen kodiert wird. Im Fall von ABCG2 könnte ein bestimmter SNP namens c.421C>A einen Einfluss auf die Fähigkeit von ABCG2 haben Arzneistoffe zu transportieren. Dies könnte dazu führen, dass Menschen mit diesem SNP im Vergleich zu Menschen ohne SNP eine veränderte Organverteilung von bestimmten Medikamenten haben (z.B. Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Krebstherapie). Dies könnte die Wirksamkeit dieser Medikamente beeinflussen oder auch zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. In diesem Projekt wurde in gesunden Probanden der Einfluss des c.421C>A SNP auf die Gehirnverteilung des Modell ABCB1/ABCG2 Substrats [11C]Tariquidar mithilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass sich die Gehirnverteilung des Modell ABCB1/ABCG2 Substrats nicht zwischen Personen mit und ohne SNP unterscheidet. Wenn hingegen ABCB1 pharmakologisch gehemmt wird, zeigten Personen mit dem SNP eine deutlich höhere Gehirnverteilung des Modell Substrats als Personen ohne SNP. Dies zeigte zum ersten Mal, dass der untersuchte SNP zu einer verminderten Aktivität von ABCG2 an der menschlichen Blut-Hirn Schranke führt und dass SNP Träger potentiell anfälliger für Arzneimittelinterkationen an der Blut-Hirn Schranke sind.