Naturstoffsynthese von (+)-Brefeldin A

Der Plan für eine asymmetrische Totalsynthese von (+)-Brefeldin A, einem potentiellen anti-Krebs Mittel, das zusätzlich noch weitere interessante Aspekte im pharmazeutischen Bereich aufweist, wird in diesem Projekt vorgestellt. Schlüsselschritte der Synthese sind die ringschließende Alkinmetathese, eine erst kürzlich entwickelte katalytische trans-Hydrierung, sowie eine elegante Methode zur Alkinsynthese aus den entsprechenden Laktonen. Gerade weil die pharmazeutische Bedeutung der Zielverbindung in den letzten Jahren immer mehr anwuchs, soll die vorgeschlagene Synthese nicht nur eine kurze und überzeugende Route darstellen, sondern zielt auch auf Gesamtausbeuten im Grammbereich ab, um medizinische und biologische Studien dieser Verbindung besser mit dem nötigen Material versorgen zu können. In diesem Sinne werden verschiedene Syntheserouten zu dem Cyclopentanol-Ringsystem vorgeschlagen, die im Zuge des Projekts auf ihre Anwendbarkeit hinsichtlich der oben genannten Merkmale (hohe Ausbeuten, Gesamtausbeute im Grammbereich) getestet werden. Diese Syntheserouten beinhalten auch biokatalytische Methoden, die die Chiralität (der Naturstoff besitzt fünf Stereozentren) der Cyclopentanol-Zwischenstufe gewährleisten sollen. Anschließend wird dann mittels ringschließender Alkinmetathese und trans-selektiver Hydrierung (+)-Brefeldin A mittels einer 15-20 stufigen Synthese (längste lineare Sequenz) erhalten.

Naturstoffe stellen eine der wichtigsten Quellen für die Entdeckung neuer Medikamente und Wirkstoffe dar. Viele dieser Verbindungen sind allerdings nur schwer zugänglich und werden aus den natürlichen Quellen nur in kleinen Mengen gewonnen. Diese Mengen sind für die Erforschung der Wirkung bzw. auch der Nebenwirkungen nicht ausreichend. Aus diesem Grund ist die zielorientierte, organische Synthese daran interessiert diese Strukturen nachzubauen und größere Mengen des gewünschten Wirkstoffs zu liefern. (+)-Brefeldin A ist einer dieser Wirkstoffe, der höchstinteressante Wirkungsweisen aufweist (z.B. Antikrebswirkung gegen eine Vielzahl von Krebszelllinien, antibiotische Wirkung, etc.). Im Zuge dieses Projekts wurde ein neuer Syntheseweg für diesen Wirkstoff entwickelt, der nicht nur eine schnelle Synthese ermöglicht, sondern auch nachweislich in der Lage ist größere Mengen von Brefeldin A herzustellen. Der Schlüsselschritt dieser neuen Synthese ist eine neu entwickelte Synthesetechnologie, die es ermöglicht einen Teil der Struktur präzise nachzubauen (Synthese der trans-konfigurierte Doppelbindung). Es konnte ca. ein halbes Gramm des Naturstoffs mittels dieser neuen Methode hergestellt werden und weiters wurde über die Anwendung der neuen Technologie auf einen strukturell komplexen Wirkstoff diese neue Synthesemethode auf ihre Anwendbarkeit überprüft. Wichtige neue Aspekte der Methode wurden an diesem Molekül das erste Mal beobachtet und führten nach dem Abschluss der Wirkstoffsynthese zu einer erneuten Untersuchung der angewandten Schlüsseltechnologie. Hierbei konnten große Fortschritte erzielt werden, die das Verständnis der zugrundeliegenden Chemie stark verbessern konnten und somit die Verlässlichkeit der Methode für weitere Anwendungen stark erleichtern. Weiters wurden zwei biologisch katalysierte Prozesse entwickelt in denen primäre Amine, wichtige Ausgangsstoffe für z.B. Polymere, und Zimtsäureverbindungen, wichtige pharmazeutische Zwischenstufen, simpel und biologisch freundlich hergestellt werden konnten. Zusätzlich wurde an der Totalsynthese von Indolizidin Alkaloiden gearbeitet, Naturstoffen die potentielle Anwendung im Bereich der Alzheimer- und Schizophrenie Therapie finden könnten. Die Synthese wurde bis zum zweiten Schlüsselschritt erarbeitet und wird derzeit auch nach Projektende weiterverfolgt.