LIQUIDHOPE Liquid Biopsies für NeuroblastompatientInnen
LIQUIDHOPE Advancing Liquid Biopsies for Neuroblastoma
ERA-NET: TRANSCAN
Wissenschaftsdisziplinen
Biologie (10%); Informatik (20%); Klinische Medizin (60%); Medizinisch-theoretische Wissenschaften, Pharmazie (10%)
Keywords
-
Oncology,
Diagnostics,
Biomarker,
Liquid Biopsy,
Neuroblastoma,
Precision Medicine
Das Neuroblastom ist für 11% aller durch Krebserkrankungen bedingten Todesfälle bei Kindern verantwortlich. Obwohl in den letzten Jahren große internationalen Anstrengungen unternommen wurden neue, verbesserte Therapien, z.B. Immuntherapien, zu implementieren, ist das Langzeitüberleben von PatientInnen mit metastasierender Hochrisikoerkrankung immer noch, mit einer Überlebensrate von weniger als 40% nach initialer Therapie und weniger als 10% nach einem Rezidiv, sehr schlecht. Liquid Biopsies spiegeln zu jedem Zeitpunkt während der Therapie und danach den genauen Krankheitsverlauf wider und haben daher das Potential Diagnostik und Behandlung von Kindern mit Hochrisiko-Neuroblastom zu revolutionieren. Da die Gewinnung von Blut- und Knochnmarksproben weniger invasiv als klassische Tumorbiopsien ist, sind diese eine hervorragende Quelle für Biomarker zur Verlaufskontrolle und als Grundlage für Therapieentscheidungen. Das LIQUIDHOPE- Konsortium bringt international anerkannte ExpertInnen auf den Gebieten der biologischen und computer- gestützten Forschung beim Neuroblastom mit führenden pädiatrischen OnkologInnen zusammen um einen Paradigmenwechsel in der onkologischen Diagnostik voranzutreiben. Das CCRI und andere Experten auf dem Gebiet haben beobachtet, dass bei mehr als 95% aller PatientInnen mit Hochrisiko-Neuroblastom, Tumorzellen ins Knochenmark metastasieren/disseminieren, wo einzelne Tumorzellen die initiale Chemotherapie überdauern können und oftmals zu einem Rezidiv führen. Wir konnten zeigen, dass PatientInnen, bei denen die initiale Chemotherapie nicht in der Lage war alle Tumorzellen aus dem Knochenmark zu eliminieren, deutlich schlechtere Überlebenschancen hatten. Genetische Analysen der zellfreien DNA aus Blut- und Knochenmarksplasma lieferten überdies wichtige zusätzliche Informationen. Wir gehen davon aus, dass die Implementierung der, von uns etablierten Methoden, zur Detektion und Biomarkercharakterisierung disseminierter Tumorzellen im Knochenmark und die Kombination mit Analysen der zellfreien DNA aus Blut und Knochenmark, die Abschätzung der Rezidivwahrscheinlichkeit erleichtern bzw. Verlaufskontrollen und eine präzisere Therapiewahl ermöglichen wird. Im Rahmen des LIQUIDHOPE Netzwerks, strebt das CCRI einen raschen Transfer von `Liquid Biopsy Verfahren in den klinischen Alltag an. Dies soll helfen die derzeitigen Probleme bei der Abschätzung des Therapieerfolgs, bei der Detektion von minimaler Resterkrankung und der Identifizierung von (immun)therapeutischen Angriffspunkten zu lösen. Wir planen, Tumormarker und immuntherapeutische Zielmoleküle auf disseminierten Tumorzellen in Knochenmarksproben, mithilfe eines automatisierten Mikroskopiesystems zu quantifizieren und mittels Digital Droplet-PCR DNA-Marker in Blut und Knochenmark zu analysieren. Diese Verfahren werden durch bioinformatische Analysen unterstützt, die auf neuesten Deep-learning-Algorithmen basieren sowie Software zur Visualisierung von komplexen multi-dimensionalen Daten. In einem Ringversuch sollen Spezifität und Sensitivität der von uns etablierten Biomarkertests gemeinsam mit denen der LIQUIDHOPE-Partner verglichen werden, um dann prospektiv im Rahmen der neuen Europa-weiten Hochrisiko-Neuroblastom Studie, SIOPEN-HR-NBL2, erhoben zu werden. Diese innovativen Liquid Biopsy Verfahren werden helfen, jene Kombinationen aus Blut- und Knochenmarksmarkern zu identifizieren und validieren, die eine Abschätzung des Therapieerfolgs, eine Verlaufskontrolle minimaler Resterkrankung und die Früherkennung von Rezidiven ermöglichen, und dadurch personalisierte Diagnostik und Behandlung von Kindern mit Neuroblastom wesentlich vorantreiben.
Das Neuroblastom ist für 11% aller durch Krebserkrankungen bedingten Todesfälle bei Kindern verantwortlich. Obwohl in den letzten Jahren große internationalen Anstrengungen unternommen wurden neue, verbesserte Therapien, z.B. Immuntherapien, anzubieten, liegt das Langzeitüberleben von PatientInnen mit metastasierendem Hochrisiko-Neuroblastom immer noch unter 40% nach initialer Therapie und bei 10% nach einem Rezidiv. Liquid Biopsies spiegeln den genauen Krankheitsverlauf wider und haben daher das Potential Diagnostik und Behandlung von Kindern mit Hochrisiko-Neuroblastom zu revolutionieren. Da die Gewinnung von Blut- und Knochnmarksproben weniger invasiv als klassische Tumorbiopsien ist, sind diese eine hervorragende Quelle für Biomarker zur Verlaufskontrolle und als Grundlage für Therapieentscheidungen. Das LIQUIDHOPE-Konsortium bringt international anerkannte ExpertInnen auf den Gebieten der biologischen und computer- gestützten Forschung beim Neuroblastom mit führenden pädiatrischen OnkologInnen zusammen um einen Paradigmenwechsel in der onkologischen Diagnostik voranzutreiben. Das CCRI und andere ExpertInnen auf dem Gebiet haben beobachtet, dass bei mehr als 95% aller PatientInnen mit Hochrisiko-Neuroblastom, Tumorzellen ins Knochenmark metastasieren/disseminieren, wobei einzelne Tumorzellen die initiale Chemotherapie überdauern können und oftmals zu einem Rezidiv führen. Erste Pilotversuche hatten gezeigt, dass die Detektion disseminierter Tumorzellen im Knochenmark und die Kombination mit Analysen der zellfreien DNA, die Abschätzung der Rezidivwahrscheinlichkeit erleichtern bzw. Verlaufskontrollen und eine präzisere Therapiewahl ermöglichen könnten. Im Rahmen des LIQUIDHOPE Netzwerks, hat das CCRI Tumormarker und immuntherapeutische Zielmoleküle auf disseminierten Tumorzellen in Knochenmarksproben, mithilfe einer automatisierten Mikroskopieplatform quantifiziert und mittels digitaler Droplet-PCR und Sequenziermethoden zellfreie-DNA in Blut und Knochenmark analysiert. Diese Verfahren wurden durch bioinformatische Analysen unterstützt, die auf neuesten Deep-learning-Algorithmen basieren, sowie Software zur Visualisierung von komplexen multi-dimensionalen Daten. Im ersten Schritt wurden Richtlinien für die Gewinnung, den Transport und der Lagerung von Blut- und Knochenmarksproben erstellt. Dies ist besonders für internationale Studien wichtig, bei denen Proben zu spezialisierten Laboren versandt werden. Weiters konnten wir zeigen, dass ein Abfallen von Liquid Biopsy Markern mit dem Ansprechen der PatientInnen auf die Induktionschemotherapie korreliert und PatientInnen, bei denen nach der ersten Therapiephase keine Tumorzellen im Knochenmark oder Tumormarker in der zellfreien-DNA mehr nachweisbar waren, bessere Überlebenschancen hatten. Insbesondere waren Analysen der zellfreien-DNA gut geeignet Rezidive zu erkennen, und zwar bereits mehrere Wochen bevor diese in der Klinik nachgewiesen wurde. Wir konnten auch zeigen, dass jene Moleküle, gegen die Immuntherapien gerichtet sind, unterschiedlich stark auf Tumorzellen im Knochenmark vorhanden sind. Dies könnte erklären, warum diese Therapien derzeit nicht ausreichen, um alle Tumorzellen zu erreichen und somit alle PatientInnen zu heilen. Die Integration innovativer Liquid Biopsy Verfahren aus Blut- und Knochenmark bieten nun eine genauere Abschätzung des Therapieerfolgs, sensitive Verlaufskontrolle minimaler Resterkrankung und ermöglichen eine Früherkennung von Rezidiven. Die von uns erstellten Richtlinien und Liquid Biopsy Analysen werden nun im Rahmen der neuen Europa-weiten Hochrisiko-Neuroblastom Studie, SIOPEN-HR-NBL2 eingesetzt um personalisierte Diagnostik und Behandlung von Kindern mit Neuroblastom zu verbessern.
- Jo Vandesompele, Ghent University - Belgien
- Hedwig Deubzer, Charité Universitätsmedizin Berlin - Deutschland
- Gudrun Schleiermacher, Institut Curie - Frankreich
- Godelieve Andrea Maria Tytgat, Princess Maxima Center for Pediatric Oncology - Niederlande
- Jaime Font De Mora, Hospital Universitario La Fe - Spanien
Research Output
- 282 Zitationen
- 12 Publikationen
- 6 Datasets & Models
- 6 Wissenschaftliche Auszeichnungen
- 1 Weitere Förderungen
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2021
Titel Evaluation of Deep Learning Architectures for Complex Immunofluorescence Nuclear Image Segmentation DOI 10.1109/tmi.2021.3069558 Typ Journal Article Autor Kromp F Journal IEEE Transactions on Medical Imaging Seiten 1934-1949 Link Publikation -
2021
Titel GPC2-CAR T cells tuned for low antigen density mediate potent activity against neuroblastoma without toxicity DOI 10.1016/j.ccell.2021.12.005 Typ Journal Article Autor Heitzeneder S Journal Cancer Cell Link Publikation -
2021
Titel Landscape of Bone Marrow Metastasis in Human Neuroblastoma Unraveled by Transcriptomics and Deep Multiplex Imaging DOI 10.3390/cancers13174311 Typ Journal Article Autor Lazic D Journal Cancers Seiten 4311 Link Publikation -
2022
Titel The evolutionary dynamics of extrachromosomal DNA in human cancers. DOI 10.25418/crick.21286530 Typ Other Autor Lange J -
2023
Titel Single-cell transcriptomics and epigenomics unravel the role of monocytes in neuroblastoma bone marrow metastasis DOI 10.1038/s41467-023-39210-0 Typ Journal Article Autor Fetahu I Journal Nature Communications Seiten 3620 Link Publikation -
2022
Titel The evolutionary dynamics of extrachromosomal DNA in human cancers DOI 10.1038/s41588-022-01177-x Typ Journal Article Autor Lange J Journal Nature Genetics Seiten 1527-1533 Link Publikation -
2022
Titel Human repair-related Schwann cells adopt functions of antigen-presenting cells in vitro DOI 10.1101/2022.03.07.483322 Typ Preprint Autor Berner J Seiten 2022.03.07.483322 Link Publikation -
2022
Titel Cross-species analysis identifies conserved transcriptional mechanisms of neutrophil maturation DOI 10.1101/2022.11.28.518146 Typ Preprint Autor Kirchberger S Seiten 2022.11.28.518146 Link Publikation -
2022
Titel Human repair-related Schwann cells adopt functions of antigen-presenting cells in vitro DOI 10.1002/glia.24257 Typ Journal Article Autor Berner J Journal Glia Seiten 2361-2377 Link Publikation -
2024
Titel Comparative transcriptomics coupled to developmental grading via transgenic zebrafish reporter strains identifies conserved features in neutrophil maturation DOI 10.1038/s41467-024-45802-1 Typ Journal Article Autor Kirchberger S Journal Nature Communications Seiten 1792 Link Publikation -
2020
Titel Assessment of Pre-Analytical Sample Handling Conditions for Comprehensive Liquid Biopsy Analysis DOI 10.1016/j.jmoldx.2020.05.006 Typ Journal Article Autor Gerber T Journal The Journal of Molecular Diagnostics Seiten 1070-1086 Link Publikation -
2020
Titel An annotated fluorescence image dataset for training nuclear segmentation methods. DOI 10.1038/s41597-020-00608-w Typ Journal Article Autor Bozsaky E Journal Scientific data Seiten 262
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2021
Link
Titel Landscape of Bone Marrow Metastasis in Human Neuroblastoma Unraveled by Transcriptomics and Deep Multiplex Imaging DOI 10.5281/zenodo.6621045 Typ Database/Collection of data Öffentlich zugänglich Link Link -
2021
Link
Titel Landscape of Bone Marrow Metastasis in Human Neuroblastoma Unraveled by Transcriptomics and Deep Multiplex Imaging DOI 10.5281/zenodo.5906988 Typ Database/Collection of data Öffentlich zugänglich Link Link -
2021
Link
Titel Landscape of Bone Marrow Metastasis in Human Neuroblastoma Unraveled by Transcriptomics and Deep Multiplex Imaging DOI 10.5281/zenodo.5906989 Typ Database/Collection of data Öffentlich zugänglich Link Link -
2020
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Titel Metadata record for: An annotated fluorescence image dataset for training nuclear segmentation methods DOI 10.6084/m9.figshare.12570854 Typ Database/Collection of data Öffentlich zugänglich Link Link -
2020
Link
Titel Metadata record for: An annotated fluorescence image dataset for training nuclear segmentation methods DOI 10.6084/m9.figshare.12570854.v1 Typ Database/Collection of data Öffentlich zugänglich Link Link -
2019
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Titel Deep Learning architectures for generalized immunofluorescence based nuclear image segmentation DOI 10.48550/arxiv.1907.12975 Typ Database/Collection of data Öffentlich zugänglich Link Link
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2022
Titel Member of the Executive Committee of the European Society of Pediatric Oncology Neuroblastoma (SIOPEN) Typ Prestigious/honorary/advisory position to an external body Bekanntheitsgrad Continental/International -
2022
Titel Talk at the Austrian Society for Cytology - Alpenflow Meeting, Bad Ischl, Austria Typ Personally asked as a key note speaker to a conference Bekanntheitsgrad National (any country) -
2022
Titel Talk at SIOPE Annual Meeting (online) Typ Personally asked as a key note speaker to a conference Bekanntheitsgrad Continental/International -
2021
Titel Talk at the Advances in Neuroblastoma Research (ANR) (online) Typ Personally asked as a key note speaker to a conference Bekanntheitsgrad Continental/International -
2021
Titel Talk at the 33rd European Congress of Pathology (online) Typ Personally asked as a key note speaker to a conference Bekanntheitsgrad Continental/International -
2021
Titel Talk at the SIOPE Annual Meeting (online) Typ Personally asked as a key note speaker to a conference Bekanntheitsgrad Continental/International
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2022
Titel MAPMET - Mapping metastatic cancer by multi-modal imaging Typ Other Förderbeginn 2022 Geldgeber Austrian Science Fund (FWF)